达拉非尼Dabrafenib是否能引起两种黑色素瘤细胞系的自噬

　　黑素瘤是最致命的皮肤癌之一，由于对化疗药物有很强的耐药性，它是大多数皮肤相关死亡的原因。在本研究中，我们研究了达拉非尼诱导人黑色素瘤细胞株A375和MEL624耐药的机制。

　　我们的研究支持，达拉非尼治疗后，内质网(ER)应激和自噬在黑素瘤细胞中均被诱导。此外，内质网应激诱导的自噬可以保护黑色素瘤细胞免受达拉非尼的毒性。此外，内质网应激和自噬的抑制促进了黑素瘤细胞对达拉非尼的敏感性。综上所述，数据表明内质网应激诱导的自噬决定了黑素瘤细胞对达拉非尼的敏感性。这些结果为我们提供了有希望的证据，表明抑制自噬和内质网应激可用于常规达拉非尼化疗的治疗效果。　　

　　黑色素瘤是最致命的皮肤癌之一，它来源于黑色素细胞，分化程度很低。在人类所有皮肤癌的死亡率中，黑色素瘤占绝大部分。在过去20年里，世界范围内黑色素瘤的发病率一直在上升，主要发生在白人人口中。在这种致命性癌症中有几种基因改变的报道，其中B-RafV600E被认为主要与侵袭性转移特征和高死亡率有关。　　

　　虽然目前这种恶性肿瘤早期诊断和充分的手术治疗可以有良好的预后，但晚期患者的5年生存率低于5%。目前以抑制B-Raf为基础的单药化疗无效，最终产生耐药性。达拉非尼(Dabrafenib)是一种B-Raf抑制剂，目前正在使用，可有效防止晚期黑色素瘤的生长。然而，根据以往的临床研究，在B-Raf抑制剂治疗期间，患者最终会产生耐药性，对化疗无效。例如，也服用了vemurafenib，尽管临床试验显示肿瘤缩小，改善了总体生存率和无进展生存率，但仍有40%的病例对vemurafenib治疗产生耐药性。因此，在治疗晚期黑色素瘤时，我们仍然面临着化疗的挑战。在治疗中，如达拉非尼，了解其耐药机制是至关重要的。　　

　　在黑色素瘤的耐药性研究方面，已经出现了DNA增强修复、细胞凋亡抵抗、药物诱导自噬等几种不同的机制假说。自噬是一种分解代谢过程，通过亚细胞膜发生动态的形态变化，导致溶酶体内的细胞蛋白和细胞器被清除。迄今为止，自噬在多种癌症的化疗中被广泛认为是至关重要的。然而，自噬在癌症生物学中的确切作用仍有争议，因为药物诱导的自噬在癌症类型和分期中具有双重作用。这一过程可由许多生理和病理生理条件诱导，如感染、活性氧、内质网应激(内质网应激)等。　　

　　内质网应激是导致自噬的一个关键因素，内质网应激是对内质网内错误折叠蛋白积累的反应。迄今为止，达拉非尼化疗耐药时药物诱导的自噬是否在黑色素瘤的细胞存活或细胞死亡中起作用尚不清楚。此外，调节自噬和黑色素瘤细胞对达拉非尼敏感性的机制仍需明确。　　

　　在本研究中，我们首先想研究达拉非尼是否能引起两种黑色素瘤细胞系的自噬;第二，达拉非尼诱导的自噬是否受到内质网应激的调控;第三，阻断内质网应激和自噬是否能增加达拉非尼Dabrafenib治疗黑色素瘤细胞的疗效。我们提供的证据表明内质网应激诱导的自噬可以保护黑色素瘤细胞免受达拉非尼的毒性，同时阻断内质网应激和自噬可以增强药物治疗黑色素瘤的疗效。这些结果为我们提供了一种新的、更有效的基于达拉非尼的黑色素瘤化疗途径。详情请扫码咨询：