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曲美替尼(MEKinist)联合放化疗的实验

时间:2021-02-23 14:03 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  RAS / RAF / MEK / ERK信号通路对于结直肠癌的发展至关重要,而KRAS,NRAS和BRAF突变可增强对放射线的抵抗力。我们进行了一项I期试验,以确定曲美替尼(一种有效的MEK1 / 2抑制剂)与5-氟尿嘧啶(5FU)化学放射(CRT)在局部晚期直肠癌(LARC)患者中的安全性。

曲美替尼

  患者和方法:

  II / III期直肠癌患者参加了3 + 3研究设计的I期研究,其中最大耐受剂量(MTD)的9名患者的扩展队列。在进行为期5天的曲美替尼导入治疗以及治疗前后的肿瘤活检后,患者接受了曲美替尼和CRT,手术和辅助化疗。曲美替尼每天口服3种剂量:0.5 mg,1 mg和2 mg。CRT包括5FU 225 mg / m2/天和28 Gd(总50.4Gy)的每日每日输注量。主要终点是确定MTD和推荐的2期剂量。对肿瘤样品进行了磷酸化-ERK(pERK)的免疫组织化学(IHC)染色和基因组分析。

  结果:

  所有剂量水平的患者均入组,其中18例患者的毒性和反应可评估。治疗耐受性良好,并且腹泻有一种剂量限制性毒性,其归因于CRT而非曲美替尼。在2 mg剂量水平下,有25%的患者有完全病理反应。IHC染色证实,随着曲美替尼剂量的增加,pERK的剂量依赖性降低。

  结论:

  曲美替尼与5FU-CRT的组合是安全且耐受性良好的,可能需要进行II期试验(可能在RAS / RAF突变人群中进行)的进一步研究。

  曲美替尼(MEKinist)是促分裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2的有效选择性抑制剂,已被批准用于治疗BRAF突变型黑素瘤。曲美替尼已被证明能有效地使RAS突变肿瘤细胞放射增敏,并且还显示出将曲美替尼添加到具有KRAS或BRAF突变的人结肠癌细胞系中后,具有体外和体内的抗增殖特性。鉴于大量的临床前数据支持MEK抑制作为治疗结直肠癌(一种富含RAS / RAF激活突变的癌症)的放射增敏策略,我们进行了一项1期试验,以测试曲美替尼联合基于5FU的化学放疗的安全性和耐受性(CRT)手术用于局部晚期直肠癌(LARC)。

  在MEK-1 / 2抑制剂曲美替尼与标准新辅助化学放疗联合治疗局部晚期直肠癌的第一阶段试验中,我们发现曲美替尼的MTD为每天2.0 mg。之所以选择该剂量,是因为在黑素瘤和肺癌中,每天FDA批准曲美替尼2mg的剂量,并且当与5-FU化学放疗联合使用时,由于担心更高剂量的毒性。总体而言,治疗耐受性相对较好,没有观察到4-5级毒性,也没有观察到可控和可逆的1-3级毒性。仅观察到一种归因于化学疗法和放射疗法的标准疗法的DLT。此外,似乎没有发现加入曲美替尼会增加术后并发症。关于疗效,在MTD上治疗了12例患者,推荐II期剂量为2.0 mg。在该组中(队列3),我们观察到相对较高的pCR率为25%,另外25%的pCR接近患者。鉴于仅新辅助5-FU化学放疗患者所见的历史病理完全缓解率预计在10%至15%之间,这些结果可能值得进一步探索,也许是在RAS / RAF突变的患者人群中。

  总之,我们对曲美替尼,5-FU和放疗联合治疗的第一阶段评估似乎是安全,耐受性良好的,并且在2 mg队列中证明了临床疗效的早期迹象,并证实了靶向生物学效应。该治疗组合的未来前瞻性研究可能需要在直肠癌中进行,也许集中在RAS / RAF突变型直肠癌上。微信扫描下方二维码了解更多:

MEKinist


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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