建立卡马替尼Capmatinib联合西妥昔单抗的推荐扩大剂量

　　背景:克服KRAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)患者对抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(mab)的耐药性，有助于满足治疗选择有限的患者的需求。在这项1b期研究中，N/KRASWT型、met阳性的mCRC患者在抗egfr单抗治疗后进展，每日两次口服卡马替尼(150、300和400mg)，每周静脉注射西妥昔单抗(批准剂量)。主要目的是建立卡马替尼联合西妥昔单抗的推荐扩大剂量(RDE)。

　　并对其安全性、初步活性、药代动力学和药效学等方面进行了探讨。结果13例患者入选。在研究剂量下，没有患者出现剂量限制毒性；RDE被确定为卡马替尼400mg，每日两次加西妥昔单抗。所有患者均出现疑似与研究治疗相关的不良事件(AEs)。5名患者(38.5%)报告了研究药物相关的AEs，严重程度为3/4级。

　　根据RECISTv1.1，没有患者达到完全或部分缓解；4例肿瘤缩小29-44%。结论:卡马替尼联合西妥昔单抗耐受性良好。初步观察到活动迹象。进一步的研究是有必要的，以获得疗效数据和完善预测反应的生物标志物。

　　背景：

　　结直肠癌(CRC)是世界上第三大最常见的癌症；2012年，全球有140万新病例和69.4万例死亡。目前对转移性不可切除结直肠癌患者的治疗方案围绕着氟嘧啶化疗为主，采用各种联合伊立替康或奥沙利铂。单克隆抗体(mab)贝伐珠单抗(抗vegf)、西妥昔单抗和帕尼单抗(抗egfrs)可根据RAS基因突变状态，与这些化疗方案联合使用，以改善临床疗效。

　　EGFR抑制剂的治疗受到获得性耐药的发展的阻碍，进一步的治疗选择对这些患者是有限的。抗EGFR单克隆抗体的新生和获得性耐药机制正在研究中，肺癌的研究表明MET的扩增可以驱动对EGFR抑制剂的耐药。此外，已报道转移性CRC(mCRC)中MET扩增与耐EGFR抑制之间的联系。MET编码受体酪氨酸激酶与配体肝细胞生长因子(HGF)。

　　与HGF结合后，MET激活下游信号通路，导致细胞迁移、增殖和血管生成。临床前研究已经探索了MET配体HGF，并证明这也驱动了对EGFR抑制的耐药，进一步强调了MET通路在抗EGFR耐药中的重要性。综上所述，这些结果表明MET抑制剂和抗egfr单抗联合治疗某些患者克服抗egfr单抗的耐药性是有用的。

　　Capmatinib(INC280)是一种小型三磷酸腺苷竞争性，可逆，高选择性的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。在临床前评估中，卡马替尼证明了MET激活抑制了癌细胞的生长，而癌细胞的生长是由激活的MET通路驱动的。在临床试验中，卡马替尼耐受性良好，大多数不良事件(AEs)的严重程度为轻度或中度。单用卡马替尼及联合EGFR抑制剂吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者已观察到其抗肿瘤活性。

　　本研究结合卡马替尼（capmatinib）和抗egfr单抗西妥昔单抗，针对肿瘤对抗egfr治疗有耐药性且有MET通路激活证据的mCRC或头颈部鳞癌(HNSCC)患者。在这里，我们报告的结果从剂量递增部分的研究；研究的剂量扩张部分尚未开始。详情请扫码咨询：