关于GT用药后达克替尼DacomitinibPK特性的报道

　　这是一个关于GT用药后达克替尼PK特性的报道。在我们的研究中，如Jänne等人报道的那样，与口服相同剂量的片剂(n=37)的患者相比，PK参数有显著差异。与口服达克替尼片剂的PK性能相比，我们的队列t1/2缩短了20%(p=0.02)，Cmax降低了34%(p<0.05)，AUC降低了33-44%(p<0.05)。相比之下，与Bello等人的研究相比，患者口服剂量的达克替尼与散装粉末制备的水悬浮液[n=6]，我们的患者PK没有差异。

　　有很多原因可以解释这些差异。例如，当药片溶解或转移时，达克替尼可能会丢失。管或管涂层也可以潜在地吸附活性成分的一部分。在我们的研究中，通过将药物溶解在注射器中，并使用比原容器大得多的容积反复冲洗，将这种损失降到最低。因此，在本研究中药物损失预计较小，不应导致药物暴露的显著变化。　　

　　然而，达克替尼制剂可能是解释上述PK差异的关键因素。在Jänne的研究中，患者每次口服完整的红外片剂，而在Bello和我们的研究中，使用粉末达克替尼悬浮剂。众所周知，达克替尼在25°C时具有<1mg/mL的低水溶性，并被生物制药分类系统(BCS)列为II类化合物。水悬浮液可能会改变药物在胃肠道中的溶解，从而减少药物的吸收。在GT给药背景下使用压碎片的水悬液时应注意。　　

　　尽管经GT给予单剂量达克替尼后，平均Cmax和平均总药物暴露明显减少，但很难假定这一发现的临床意义。在假定临床疗效与药物浓度呈线性关系的前提下，以最大耐受剂量(MTD)为基础，推荐的癌症治疗2期剂量(RP2D)。最小有效剂量和真正的治疗窗口往往没有研究在人类受试者和未知。在这些达克替尼的PK研究中，PK参数的CV在患者间存在30-50%的大变异性。　　

　　然而，我们之前的2期研究显示单剂抗肿瘤活性达克替尼发现，患者通过碾碎片GT接受该药物和每次口服多次剂量达克替尼后，Ctrough水平与相似(在论文中讨论，但数据未显示)。GT给予达克替尼（Dacomitinib）应该是可以接受的。一项持续每日达克替尼联合标准疗法治疗LASCCHN的1期研究正在进行中。详情请扫码咨询：