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帕博西尼palbociclib脑暴露特征的体内研究

时间:2021-02-02 10:32 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  GBM仍然是一种致命的疾病,对这些患者的更好的治疗选择仍有严重的需求未得到满足。在胶质母细胞瘤中p16-CDK4-cyclinD-Rb通路的改变(约78%)是常见的,因此CDK4/6抑制剂,如帕博西尼,为胶质母细胞瘤的治疗提供了一种有前景的靶向治疗方法。为了有效地将帕博西尼应用于脑肿瘤的治疗,了解限制帕博西尼在脑内分布的机制以及其与疗效之间的关系至关重要。  

  血脑屏障内的外排转运限制了多种治疗药物的脑输送。P-gp和BCRP积极地将底物药物运输回体循环,并可以阻止潜在有效的药物到达位于完整血脑屏障后的侵袭性肿瘤细胞。经mdcki转染的细胞体外细胞内积累表明,帕博西尼是P-gp和BCRP的双重底物。与这种底物状态一致的是,在野生型、Mdr1a/b−/−、Bcrp1−/−和Mdr1a/b−/−Bcrp1−/−小鼠中,表征帕博西尼脑暴露特征的体内研究表明,这两种转运蛋白参与限制帕博西尼脑传递。P-gp和BCRP也在肠道中表达,因此,敲除小鼠口服剂量后全身暴露量的轻微增加可能与肠道流出量的减少有关,导致药物吸收的增加。  

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  在稳定状态下,野生型和Bcrp1−/−小鼠之间的大脑分布未观察到显著差异,可能是因为p-gp介导的对BCRP流出缺失的补偿;然而,在Mdr1a/b−/−小鼠中,大脑暴露量大约增加了10倍。Mdr1a/b−/−Bcrp1−/−小鼠的大脑暴露增加最多,其脑分布增加约115倍,再次表明这两个转运蛋白在限制传递方面至关重要。与最近的报告一致,我们已经证明了外排转运蛋白P-gp和BCRP在帕博西尼的脑输送中发挥着重要作用。此外,我们在当前研究中的数据表明,在正位GBM22模型中,帕博西尼的脑传递受限可能是其缺乏疗效的原因。  

  皮下GBM22模型具有CDKN2A/B纯合缺失以及p16-CDK4-Rb通路的其他改变,证明帕博西尼治疗可以有效地延长时间达到1500mm3;然而,使用相同的GBM22细胞系,在原位(颅内)小鼠模型中没有生存益处。使用这两种不同的模型来研究同一种患者来源的GBM细胞的治疗效果,我们观察到基于肿瘤位置的两种完全不同的结果。在皮下模型中,没有流出障碍阻碍输送,帕博西尼治疗显著阻碍了肿瘤的生长。然而,在颅内模型中,这些GBM22细胞对帕博西尼治疗不敏感,血脑屏障的流出限制了分娩。观察到的侧翼和颅内疗效之间的脱节表明血脑屏障在脑肿瘤治疗中的重要作用。原发和转移性脑肿瘤患者需要新的治疗选择,在检查疗效时需要谨慎,而不需要认识到在完整血脑屏障后转移到侵袭性肿瘤细胞的问题。  

  我们确定了皮下肿瘤暴露于“类脑”浓度的帕博西尼的剂量,以了解药物传递和疗效之间的关系。在本研究中,低剂量(10mg/kg/d)的帕博西尼在脑部皮下肿瘤中复制了高剂量(150mg/kg/d)后的浓度。这种低剂量的帕博西尼,模仿了帕博西尼的脑暴露,对GBM的侧腹肿瘤模型没有治疗作用。这表明,一种可能有效的药物,帕博西尼的浓度,当到达肿瘤的浸润边缘受到完整血脑屏障的保护时,是亚治疗性的,因此不能提供治疗效益。  

  研究异位和正位肿瘤的传递和疗效的实验范式,对药物治疗脑肿瘤失败的原因提供了强有力的见解。一方面,如果一种最大耐受剂量的药物对侧腹肿瘤无效,那么该药物可能不再被考虑作为该肿瘤类型的治疗选择。然而,如果一种最大耐受剂量的药物对脑部肿瘤无效,但对侧翼肿瘤有效,那么重要的是要认识到,在脑部缺乏疗效可能是由于输送不充分造成的。这些见解应该指导GBM的临床前化合物筛选。  

  除了血脑屏障阻止药物充分输送到脑肿瘤外,脑肿瘤和皮下肿瘤之间可能还有一些固有的差异。皮下肿瘤和颅内肿瘤之间可能的微环境变化尚未确定。这些差异在本研究中尚未被探索,但了解这些差异很重要,并且可能提供了另一个谨慎使用皮下肿瘤用于GBM和其他脑肿瘤化合物的临床前筛选的理由。在这个临床前模型中,我们表明,由于血脑屏障外排导致的脑药物输送不足可能是帕博西尼治疗失败的唯一原因。  

  Michaud等人在体内和体外模型中均证实了帕博西尼的有效性。他们提出,由于帕博西尼在他们体内的U87MG肿瘤模型和GBM39异种移植瘤中有效,血脑屏障并不是这个分子的屏障。在U87MG模型中,药物向肿瘤核心的输送明显大于向大脑其他区域(包括肿瘤周围的大脑和对半球)的输送。值得注意的是,与许多PDX和基因工程模型相比,U87MG模型的侵袭性更小,局限性更大,因此对于研究胶质瘤的侵袭性来说,U87MG模型是一个较差的模型。重要的是要认识到GBM是一种全脑疾病,侵袭性细胞从原始肿瘤部位浸润到大脑的其他区域。  

  先前的研究已经证明的重要性BBBmatrix-assisted激光解吸/电离质谱法成像,在药物是BBB的衬底流出转运蛋白是U87均匀分布在整个肿瘤模型,但同样的药物并非均匀分布在GS2模型中,一个模型的入侵特征观察人类“绿带运动”。因此,至关重要的是要将治疗方法应用到整个大脑,而不仅仅是肿瘤核心。这就需要治疗跨越完整的血脑屏障并克服外排转运的倾向性。 

  elacridar与帕博西尼联合使用可显著改善帕博西尼的脑输送,并提供了一种潜在的治疗策略,以克服血脑屏障的外排运输,实现充分的脑输送。这些发现对使用帕波昔布治疗GBM有重要意义,因为它可能是必要的辅助治疗,以改善侵袭性肿瘤的输送。  

  除了原发性脑肿瘤,如GBM,转移性脑肿瘤预后差,治疗选择有限。肺癌、乳腺癌和黑素瘤是三种最容易向大脑转移的癌症,通常有CDK4/6通路突变。CDK4/6抑制剂在癌症治疗中的临床应用在乳腺癌治疗中得到了最广泛的研究。由于乳腺癌是脑转移的第二大常见原因,因此最重要的是治疗方法能够穿透血脑屏障。在黑色素瘤中,38%的患者存在p16INK4a基因缺失,导致肿瘤通过该途径无限制生长。由于超过一半的黑色素瘤患者在尸检时被发现有脑瘤,有效地对完整血脑屏障后的肿瘤细胞进行治疗,即使是在微转移阶段,也是至关重要的。此外,有研究表明,当使用不能穿透血脑屏障的药物治疗向大脑转移倾向较高的癌症时,脑转移的发生率会增加。了解与使用帕博西尼治疗脑转移相关的交付问题,将是有效治疗这一患者群体的关键。  

  综上所述,这些结果清楚地表明血脑屏障在限制帕博西尼(palbociclib)的脑输送和限制帕博西尼输送到位于完整血脑屏障后的侵袭性肿瘤细胞中起着重要作用。未来的工作仍是确定帕博西尼(哌柏西利)联合抑制血脑屏障流出对荷瘤小鼠的影响。比较帕博西尼与其他CDK4/6抑制剂的脑分布研究也具有重要意义。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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