咨询电话:4000-980-586

康安途海外就医 添加微信

常见疾病库

当前位置: 康安途海外医疗 > 肿瘤新闻 > 达克替尼Dacomitinib单药治疗效果

达克替尼Dacomitinib单药治疗效果

时间:2021-02-02 13:35 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  我们在既往化疗无效的her2阳性GC患者中测试了达克替尼单药治疗。大多数(82%)研究人群接受达克替尼作为三线或后续治疗,44%的研究人群接受达克替尼作为第四线及以上治疗。综合人群特点,PFS为2.1个月,OS为7.1个月均可接受。有趣的是,单药达克替尼治疗后,2例患者出现PR,41%的患者出现一定程度的肿瘤缩小,41%的患者出现疾病控制率(PR+SD)。  

达克替尼,Dacomitinib

  拉帕替尼单药治疗,当给以前治疗过的her2阳性GC患者时,没有PR病例;疾病控制率仅为10%,中位PFS为1.3个月(95%CI,1.2-1.7个月),中位OS为4.7个月(95%CI,1.8个月-na),由此得出结论,拉帕替尼单药治疗her2阳性GC[18]疗效不佳。总之,关于达克替尼单药治疗对her2阳性GC患者的疗效是令人鼓舞的。我们的小型假设研究的结果提供了证据,表明panHER抑制策略可能在her2阳性胃癌患者中可行,正如neratinib在her2阳性乳腺癌[17]中可行一样。 

  安全性与之前使用达克替尼的报告一致,且其普遍耐受性良好。达克替尼的药代动力学(PKs)已经在西方国家、韩国和日本的I期研究中进行了评估。达克替尼的PK参数在不同种族间相似)。在我们的研究中,我们进行了PK评估,因为文献中没有关于胃切除是否会影响达克替尼的PKs的研究。总的来说,我们研究的Ctrough略低于日本患者,尽管变异与相似。接受胃切除术的患者比未接受胃切除术的患者显示出较低的Ctrough水平。  

  这些数据是第一个针对胃切除状态的达克替尼PK数据。在之前的PK研究中,达克替尼45mg剂量后口服生物利用度为80%,单次或多次服用后表现出线性动力学。食物对吸收的影响不大,但同时服用抗酸剂可减少达克替尼[23]的吸收。这一发现与我们在胃切除术患者中的发现一致,因为胃的pH值在次全或全胃切除术时升高。达克替尼的个体间变异性很高(变异系数高达50%),部分原因是达克替尼的低溶解度(BCSII类化合物,ph依赖溶解度)。  

  为了阐明胃癌中panHER抑制剂的候选生物标志物,我们测量了一系列血清HER2ECD和sECAD水平。可溶性截断的HER2蛋白可以通过一种称为ECD脱落的蛋白水解机制释放,也可以通过选择性剪接HER2转录本释放。HER2ECD的脱落显著增加了酪氨酸激酶活性,并显著提高了n端截断HER2(p95HER2)的活性,其致癌性是全长HER2的10-100倍。  

  只有少数研究研究了血清HER2ECD水平与组织HER2表达之间的一致性。在我们的研究中,血清HER2ECD水平与胃癌组织中HER2蛋白表达水平相关。有趣的是,HER2ECD基线水平越高,达克替尼的肿瘤收缩程度越高。HER2ECD对曲妥珠单抗治疗的预测作用在乳腺癌中一直存在争议,迄今为止尚未在胃癌中进行广泛研究。 

  我们的研究是第一篇关于HER2ECD对胃癌中panHER抑制剂治疗的预测作用的报道。此外,在出现PR的患者中,HER2ECD水平在C2D1早期显著降低,然后在疾病进展时显著升高。类似的观察报告在一例肺癌治疗达克替尼。这一发现表明,检测血清HER2ECD可以为我们提供关于HER2阳性GC中panHER抑制剂的预测信息;然而,这还需要进一步的大规模研究来证实。  

  钙粘蛋白(E-cadherin)是一种表达于上皮组织基底外侧膜的血球黏附分子。稳定的80kdasECAD的外皮层脱落已经被证明在癌症患者的血清中增加;sECAD通过拮抗全长E-cadherin诱导散射和腐蚀粘附结破坏细胞接触。EGF通过依赖于ADAM(一种解整合素和金属蛋白酶)家族成员的方式促进sECAD的脱落,而这种sECAD可能独立于传统的EGFR配体而发挥EGFR信号作用。 

  此外,在生长因子剥夺状态下,ADAM15裂解E-cadherin,并且发现该sECAD与HER2和HER3受体复合物。这些相互作用有助于稳定HER2异质二聚体。我们之前报道过达克替尼可阻断EGFR/HER2、HER2/HER3和HER3/HER4异源二聚体的形成,以及HER3与p85a16的关联。与我们的临床前研究结果一致,在本临床研究中,当患者的血清sECAD基线水平较高时,达克替尼获得的肿瘤收缩更小。  

  当我们同时考虑HER2ECD和sECAD时,HER2ECD低和sECAD高的患者没有显示任何肿瘤缩小。我们认为这些HER2ECDs和sECADs可能是达克替尼治疗HER2阳性胃癌的候选患者选择生物标志物。由于样本量小,很难对HER2阳性GC中HER2ECD和sECAD的意义做出定论。然而,本研究观察到的结果可能为未来her2阳性GC的生物标志物研究提供有助于假说生成的信息。  

  总之,达克替尼(Dacomitinib),一种不可逆的panHER抑制剂,在her2阳性GC患者中作为单一药物发挥作用,具有可接受的安全性。HER2ECD和sECAD有可能成为HER2阳性胃癌panHER抑制策略中患者选择的生物标志物。详情请扫码咨询:

达克替尼,Dacomitinib


添加康安顾问,想问就问

【康安顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康安顾问背后都有一个庞大的医生团队。

(责任编辑:康安途海外就医)

评论

  • 相关推荐
  • 其他推荐

频道栏目

添加康安途医学博士免费咨询

已有 127822 名患者成功添加
专业医学博士,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。

肿瘤新闻文章

本周热门文章
咨询电话

微信咨询

微信

扫描二维码
免费咨询医学博士