达克替尼Dacomitinib在晚期非小细胞肺癌患者中表现出了良好的活性

　　目的：　　

　　本研究以人表皮生长因子受体-1、-2、-4的不可逆小分子抑制剂达克替尼(PF-00299804)单次45mg剂量对健康志愿者(HV)CYP2D6活性的影响，采用选择性CYP2D6探针右美沙芬(DM)。　　

　　方法：　　

　　14名男性HVs被纳入了这个开放标签、随机、交叉、单剂量糖尿病单独或达克替尼的研究。每个HV都接受了两种治疗，间隔14天的洗脱期。右旋左旋黄芪的药代动力学(DX；计算DM主要代谢物)、达克替尼和达克替尼活性代谢物PF-05199265。　　

　　结果：　　

　　与单独用药相比，联合达克替尼后DM浓度-时间曲线下面积(AUC)的调整几何平均值(90%CI)为955%(90%CI:560%，1630%)，最大血药浓度(Cmax)为973%(90%CI:590%，166%)。对于达克替尼加DM，暴露与单剂量达克替尼的患者一致。终末消除半衰期(t1/2)为51.4h。有轻度和中度治疗相关的不良事件报道。没有HV退出研究。　　

　　结论：

　　单剂量达克替尼联合DM在HVs患者中是安全且耐受性良好的，并导致大量代谢者全身暴露于DM的显著增加。对达克替尼的药代动力学无影响。当达克替尼与细胞色素P450(CYP)2D6代谢的治疗药物同时给药时，可能发生药物-药物相互作用。高度依赖CYP2D6代谢的药物可能需要调整剂量，或用其他药物替代。　　

　　达克替尼(PF-00299804)是一种口服、高选择性、不可逆的小分子表皮生长因子受体(EGFR；人表皮生长因子受体[HER]1)、HER2和HER4酪氨酸激酶。在临床中，达克替尼在晚期非小细胞肺癌患者中表现出了良好的活性，在头颈部的鳞状细胞癌患者中也有初步的活性。

　　达克替尼似乎是一种有效的细胞色素P450(CYP)2D6抑制剂；在体外人肝微粒体中，达克替尼抑制CYP2D6的IC50约为60nM(辉瑞公司。这表明，当与CYP2D6代谢的药物同时服用时，可能发生药物-药物相互作用。大约25%的常用处方和临床重要药物，包括三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、阿片类药物、抗心律失常药物、抗精神病药物和一些β-阻滞剂，已知是CYP2D6底物。　　

　　然而，CYP2D6具有广泛的个体间、种族间活性差异(导致代谢物较差、中等、广泛、超快)，这与广泛的遗传多态性有关。观察到的CYP2D6活性表型变异可导致底物药物清除的显著差异(30-40倍)，并可能产生严重的不良反应和/或对药物缺乏反应。　　

　　我们在健康志愿者(主要是广泛代谢者)中提出了一项研究的结果，主要目的是检查单剂量达克替尼对CYP2D6活性的影响。使用右美沙芬氢溴化物(DM)作为CYP2D6探针。DM是许多非处方咳嗽和感冒药中广泛使用的止咳药，是一种公认的、选择性评价CYP2D6活性的探针。　　

　　虽然在药物-药物相互作用试验中，为了完全抑制或诱导某种特定酶，监管指南通常建议使用多剂量的研究药物，但本试验使用了单剂量的潜在抑制药物达克替尼。之所以决定单独使用45mg剂量的达克替尼（Dacomitinib），是因为之前的报道表明其底物在体外对CYP2D6活性的诱导作用相对较低。详情请扫码咨询：