帕博西尼/哌柏西利治疗后的抗肿瘤效果更佳

　　ATRT在遗传学上是由INI1/hSNF5肿瘤抑制基因的双等位基因失活定义的。在其功能中，INI1/hSNF5对调控CDKN2A的表达至关重要。因此，在这些肿瘤中靶向激活CDK4/6，正如之前研究帕博西尼对培养的横纹肌肿瘤细胞株的活性，是符合逻辑的，可以证明对横纹肌肿瘤患者有效。　

　　肿瘤RB蛋白的表达是帕博西尼抑制活性所必需的，本研究中使用的5种肿瘤模型(BT12、BT16、GBM34和GBM43)中有4种表达RB，并被帕博西尼治疗后受到抑制。GS2不表达RB蛋白，GS2细胞以及衍生异种移植物对帕博西尼无反应。超出了RB表达式，要求额外的因素被认为是潜在的决定因素的程度和持续时间的肿瘤反应帕博西尼包括p16的表达水平，到，和CDK6RB-proficient肿瘤以及额外的表达细胞循环包括细胞周期素E和p27KIP1、监管机构和d型细胞周期蛋白。这些因素——以及其他尚未确定的因素——可能导致对rb阳性肿瘤的帕博西尼反应程度的差异，例如帕博西尼处理的BT12和BT16细胞的磷rb回收率的对比结果。　　

　　在目前的研究中，我们扩展了之前报道的观察杆状的肿瘤细胞敏感性通过显示颅内帕博西尼ATRT异种移植，缺乏或p16的表达水平较低，对口头管理帕博西尼几乎完全显示肿瘤的生长停滞在一个两周的动物主题治疗。在本研究中，我们还发现帕博西尼治疗延长了肿瘤细胞照射引起的未修复DNA双链断裂的时间，这可能导致联合治疗导致颅内异种移植瘤中肿瘤细胞死亡增加。　　

　　最近有报道称，用帕博西尼和MEK抑制剂曲美替尼共同治疗辐照kras突变型非小细胞肺癌的延迟DNA双链断裂修复。28我们的研究结果以及其他研究结果表明，帕博西尼抑制双链断裂的非同源端连接修复。帕博西尼对双链断裂修复的抑制作用在放射治疗期间和之后的肿瘤细胞中最为明显。放疗前使用帕博西尼，放疗中不使用，对肿瘤细胞双链断裂修复影响不大。　　

　　对于本研究中使用的2种ATRT模型，大多数联合治疗的结果显示生存效益超过了单药治疗的生存效益。这在同时使用帕博西尼和放疗以及放疗后使用帕博西尼的结果中尤其明显。生存的联合治疗，除此之外，预计从个人单方利益的总和，不清楚小鼠颅内GBM，虽然老鼠的生存利益联合治疗颅内GBM34和GBM43超过单方利益在所有情况下，只有一个除外(生存受益于辐射的辐射仅略超过+帕博西尼小鼠颅内)。　　

　　我们所测试的联合方案并不能治愈，因为所有接受治疗的老鼠最终都死于肿瘤。这在一定程度上是由于我们使用放射疗法和帕博西尼疗法，旨在解决治疗的相对抗肿瘤活性，而不是探索可能治愈或无限期延长颅内肿瘤小鼠生存期的延长疗法。我们希望这些结果将证明对临床试验设计的激励和潜在的指导作用是有用的，并预计将有更广泛的辐照和延长帕博西尼的治疗。　　

　　在非中枢神经系统肿瘤的临床前研究中，帕博西尼与放疗联合使用的潜在益处已经得到证实。另外两种主要发生在儿童人群中的脑肿瘤(髓母细胞瘤30和脑干胶质瘤31)的临床前研究也显示了帕博西尼的潜在益处。我们的结果建立的观察研究和我们之前的研究GBM5-by显示帕博西尼治疗的时机相对于放射治疗可能是管理的重要最大化受益于抑制CDK4/6与RT，具体地说，我们一直观察到管理帕博西尼RT执行完成后比反向RT帕博西尼完成后的序列治疗。我们对DNA修复的分析表明，帕博西尼治疗后的抗肿瘤效果更佳是由于该序列抑制了DNA双链断裂修复。这一效应可能增加了放疗后肿瘤细胞的死亡。因此，我们的结果表明，帕博西尼最好用于放疗完成后的辅助治疗。

　　　　最近的一项研究表明，帕博西尼对患有黑色素瘤的基因工程小鼠的造血祖细胞具有放射性保护作用。这种保护作用是在不影响辐射对基因工程小鼠自发产生肿瘤的效果的情况下观察到的。同样，我们对帕博西尼和RT联合治疗的小鼠颅内肿瘤的分析显示，周围脑组织中没有细胞死亡。因此，这些结果支持联合帕博西尼和放疗治疗肿瘤具有较高的治疗指数。总之，我们的观察结果支持了帕博西尼(哌柏西利)作为p16缺失脑肿瘤放疗后辅助治疗的临床评价。这可能被证明对治疗患有脑瘤的幼儿特别有价值。详情请扫码咨询：