他拉唑帕尼talazoparib主要用于乳腺癌的研究

　　在实体瘤中，他拉唑帕尼主要用于乳腺癌的研究。在2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，提出了恩布拉卡研究(NCT01945775)的结果。这项开放标签、随机、双臂III期试验比较了他拉唑帕尼与医生选择的化疗方案(包括艾瑞布、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨[56])的有效性和安全性。晚期、不能切除或转移性her2阴性乳腺癌和种系BRCA1/2突变的患者被随机按2:1的比例分配给他拉唑帕尼1mg，每日一次(n=287)或化疗(n=144)。　　

　　主要终点是PFS，次要终点包括安全性、OS、ORR、24周时的临床获益率(CBR)和生活质量测量。在14.5个月的随访中，他拉唑帕尼组和化疗组的中位PFS分别为8.6和5.6个月(HazR0.54，95%CI0.41-0.71；p<0.0001)。这表明疾病进展的风险降低了46%，而他拉唑帕尼治疗所有关键的次要疗效终点显示受益。　　

　　他拉唑巴尼组的ORR是对照组的两倍多(化疗组为62.6vs27.2%；p<0.0001)。这一益处与激素受体表达、BRCA突变状态、既往全身治疗和颅内疾病病史一致且无关。他拉唑帕尼一般耐受性良好；然而，他拉唑帕尼的3/4级骨髓抑制高于化疗(55比39%)，但仍可通过剂量调整或治疗延迟控制。与之前报道的他拉唑帕尼的NCT01286987剂量增加研究相比，在恩布拉斯加中这种3/4级血液毒性更为显著。　　

　　然而，在Dhawan等的研究中，他拉唑帕尼与卡铂联合使用与更高的3/4级中性粒细胞减少率(63%)相关。与化疗相比，他拉唑帕尼的非血液学毒性最小，患者经历的3/4级胃肠道副作用更少(分别为5.6vs11.9%)。FDA根据恩布拉卡研究的结果授予他拉唑帕尼优先审评资格。　　

　　他拉唑帕尼在恩布拉斯a研究中的疗效与类似的奥林匹德III期试验(NCT02000622)的疗效相当，奥林匹德III期试验比较了奥拉帕尼与单药化疗对转移性乳腺癌的疗效。奥林匹德试验的中位PFS主要终点奥拉帕尼组为7.0个月，标准治疗组为4.2个月(HazR0.58，95%CI0.43-0.80；p<0.001)；然而，两组患者的总生存率没有差异(分别为19.3个月vs19.6个月；HazR0.90，95%可信区间0.63-1.29；p=0.57)，可能是由于高度交叉。既往接受过铂类化疗的患者从奥拉帕尼获益的可能性较小(HazR0.67，95%CI0.48-1.14)，这表明奥拉帕尼和铂类药物的耐药机制存在重叠。　　

　　他拉唑巴尼令人鼓舞的疗效迹象也来自II期ABRAZO试验(NCT02034916)，该试验针对BRCA1/2基因突变、局部晚期或转移性乳腺癌患者，不论是否曾暴露于铂类药物。入选铂暴露组的患者还需有铂敏感疾病，对铂类药物有记录的PR或CR，且无铂类药物的疾病进展史。在转移性治疗中，未接触铂类药物的患者必须接受过两种或两种以上非铂类药物治疗。　　

　　主要结果是ORR，而CBR、PFS和OS是次要结果指标。铂初治患者对他拉唑帕尼的应答率[37.1%(95%CI21.49-55.08)]高于之前接触铂的患者[0.8%(95%CI10.47-34.99)]，表明铂类药物与PARP抑制剂之间存在一定程度的交叉耐药。　　

　　这也在高浆液性EOC的女性患者中得到证实。49例患者中位PFS为4.0个月(95%CI2.8-5.4)，中位OS为11.8个月(95%CI8.8-15.0)，而35例患者中位PFS分别为5.6个月(95%CI5.5-7.8)和16.5个月。三阴性乳腺癌和激素受体阳性患者的ORR分别为26%和29%，而BRCA1和BRCA2突变携带者的ORR分别为24%和34%。与其他PARP抑制剂一样，除恶心(42%)和腹泻(33%)外，骨髓抑制是主要毒性[贫血(52%)，血小板减少(33%)和中性粒细胞减少(27%)]。　　

　　目前，有一种趋势是在疾病的早期阶段研究PARP抑制剂，因为在这种情况下将出现较少的耐药性机制。在一项小型II期试验(NCT03499353)中，单药他拉唑帕尼（talazoparib）在brca突变转移性乳腺癌术前进行了评估。该治疗产生了显著的病理CR，毒性可控。详情请扫码咨询：