他拉唑帕尼talazoparib抑制PARP催化活性

　　遗传复杂性和DNA损伤修复缺陷在不同类型的癌症中都很常见，并可诱导肿瘤特异性脆弱性。聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂通过合成致死率利用DNA修复途径中的缺陷，已成为一种有前景的抗癌治疗方法，特别是在存在有害生殖系或体细胞乳腺癌易感基因(BRCA)突变的肿瘤中。然而，PARP抑制剂的效用可以扩展到生殖系BRCA1/2突变的癌症，在DNA修复抑制剂存在的情况下，使用细胞毒性药物造成DNA损伤。　

　　美国食品和药物管理局(FDA)批准的PARP抑制剂包括奥拉帕尼、rucaparib和尼拉帕尼，而veliparib正处于临床开发的后期。他拉唑帕尼抑制PARP催化活性，捕获PARP1/2在受损DNA上，并已于2018年10月被美国FDA批准用于治疗转移性种系BRCA1/2突变乳腺癌。他拉唑帕尼的副作用更接近于传统的化疗药物，而不是其他临床批准的PARP抑制剂。　　

　　在这篇综述中，我们讨论了从实验和临床研究中出现的他拉唑帕尼的科学证据。未来的方向将包括优化与化疗、免疫治疗和靶向治疗的联合治疗，以及开发和验证用于患者选择和分层的生物标记物，特别是在恶性肿瘤中。　　

　　与其他PARP抑制剂相比，支持使用他拉唑帕尼治疗EOC的证据有限，它仍处于临床开发的早期阶段。然而，一些研究评估了他拉唑帕尼在几种实体肿瘤中的活性。按照时间顺序，2017年的一项两部分I期首次人体试验评估了他拉唑帕尼治疗，用于生殖系BRCA1/2突变的晚期或复发性实体肿瘤或选定的散发性癌症(NCT01286987)患者。　　

　　34名卵巢癌患者被纳入9个队列，每天接受25-1100μg的剂量。PARP剂量≥60μg/d时可持续抑制。推荐MTD为1mg/d。17名brca1/2突变型高浆液性EOC患者接受至少每天0.1mg的剂量治疗，放射、生化和临床获益反应分别达到44，70和82%。中位PFS达到36.4周。在BRCA1/2患者中，他拉唑帕尼的ORR为50%(7/14)。耐受期超过2年是合理的。30%的患者出现疲劳、恶心和脱发，随后出现骨髓抑制相关剂量减少(15%)、3/4级贫血(13%)、血小板减少(14%)和中性粒细胞减少(6%)。没有病人会因为毒性而永久退出治疗。　　

　　2017年，Dhawan等人发表了一项I/II期试验的结果，该试验研究他拉唑帕尼联合卡铂治疗实体瘤患者的安全性和有效性，无论其生殖系突变状态如何。24名入组患者中有2名(8%)被诊断为EOC，20%有BRCA1/2突变。3/4级毒性反应包括疲劳(13%)、中性粒细胞减少(63%)、血小板减少(29%)和贫血(38%)。中性粒细胞减少在种系BRCA携带者中更为显著。3例(14%)brca突变患者显示PR或CR。在21例可评估患者中，11例(52%)患者病情稳定(范围7-22周；平均10.5周)。　　

　　此外，POSITION是一项I期研究，评估他拉唑帕尼对IIIA-IV期卵巢癌(NCT02316834)患者DNA拷贝数、RNA表达和蛋白水平的影响。此外，已有两项审判被撤销。NCT02326844是一项II期单臂研究，针对复发brca1/2突变卵巢癌的女性，在获得反应后，使用先前的PARP抑制剂治疗后进展。研究的基本原理是确定再使用PARP抑制剂是否能引起进一步的临床反应。　　

　　最后，一项撤销的II期随机研究NCT02836028计划对brca突变或hr缺乏的复发性卵巢癌患者进行他拉唑帕尼单药治疗和他拉唑帕尼(talazoparib)加替莫唑胺治疗的疗效和安全性进行比较。详情请扫码咨询：