他拉唑帕尼talazoparib对CML的抗肿瘤作用

　　迄今为止，PARP抑制剂如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼已被FDA批准用于治疗brca突变的卵巢癌和乳腺癌。这些PARP抑制剂的临床应用通过其独特的能力选择性地杀死具有同源重组缺陷的癌细胞，为患者提供了有益的效果。他拉唑帕尼是一种口服PARP抑制剂，最近在美国被批准用于局部晚期和转移性her2阴性乳腺癌的治疗。　

　　他拉唑帕尼也正在开发用于转移性去势抵抗性前列腺癌和早期三阴性乳腺癌。然而，PARP抑制剂他拉唑帕尼是否能诱导CML细胞的细胞毒性仍不清楚。在本研究中，首次报道了他拉唑帕尼对CML的抗肿瘤作用。结果表明，他拉唑帕尼对原代CML细胞具有浓度依赖性的细胞毒性，并降低了PDX模型的肿瘤生长。　　

　　尽管越来越多的证据表明PARP抑制剂在某些恶性肿瘤中具有较强的抗肿瘤作用，但仍迫切需要增强作用的策略。为了进一步增强他拉唑帕尼在CML中的抗肿瘤作用，我们检测了他拉唑帕尼处理的CML细胞的自噬状态。尽管自噬在癌变过程中是一把“双刃剑”，但越来越多的文献表明自噬在肿瘤治疗中具有细胞保护作用，并被认为是协同抗肿瘤治疗的潜在靶点。　

　　文献显示，靶向自噬相关蛋白LC3、ATG5、ATG7、SQSTM1和Akt/mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)通路可调控癌细胞的自噬启动。在本研究中，我们报道了他拉唑帕尼在CML细胞中显著触发了自噬，并通过自噬体的积累、SQSTM1的减少和LC3-II的上调证实了这一点。　　

　　在以PARP抑制剂为基础的肿瘤治疗中，自噬的功能评估仍然很少。为了解决这一点，我们使用药物抑制剂和siRNA阻断他拉唑帕尼诱导的CML细胞自噬。尽管自噬在细胞死亡和存活中都起着至关重要的作用，但我们的研究结果显示，抑制自噬显著增加了他拉唑帕尼触发的CML细胞毒性，表明自噬是他拉唑帕尼体外治疗的一种细胞保护机制。　　

　　在CML PDX模型中，我们研究了他拉唑帕尼联合氯喹的抗肿瘤作用，发现自噬抑制剂氯喹显著增强了他拉唑帕尼(talazoparib)的抗肿瘤作用。综上所述，我们的研究结果表明，PARP可能是治疗CML的一个有前途的靶点，并强调了PARP与自噬的协同抗肿瘤作用，为CML的治疗提供了新的见解。详情请扫码咨询：