达克替尼Dacomitinib试验显示了可耐受的安全性

　　背景:达克替尼是一种不可逆的口服pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，在复发/转移性鳞状细胞癌(RM)患者中得到证实。达克替尼作为标准疗法在LASCCHN的I期临床试验正在进行(NCT01737008)。

　　由于许多SCCHN患者需要肠内喂养，本研究研究了通过GT(NCT01484847)给药达克替尼的PK特性。由于GT患者难以招募，本研究还确定了在LASCCHNGT患者中使用独特设计的PK评估的可行性，即在放疗期间给予单剂量药物(避免与化疗联合用药)。方法经GT静脉滴注单剂量粉碎达克替尼45mg水悬液，空腹仰卧给药。

　　分别于给药前(t=0)、给药前30min和给药后1、2、3、4、6、12、24、48、72、96、144、168、192和216h提取PK样品，采用HPLC-MS/MS进行分析。本研究的PK参数(平均值[CV%])与口服达克替尼的PK参数进行学生t检验比较。结果6例LASCCHN患者入选。患者年龄中位数为54岁。两种不同类型的GT:14FCope-loop管(n=3)，20FPEG/discretention管(n=3)。

　　PK实验显示t1/258h,Cmax17ng/ml,Tmax8h,AUC0-inf1185ng*hr/ml,Vd/F3310L,CL/F41L/hr。结论与口服完整即刻释放片相比，GT使Cmax降低34%，AUC降低33-44%(均p<0.05)(J?nneetal.，clincancerRes2011)。与水溶性悬液口服达克替尼的PK性能相比，这些差异未被检测到(Bello等人，CancerChemotherPharm2013)。这些差异可能与达克替尼的水悬液有关。GT口服活性小分子靶向治疗时应注意。本研究还证明了在GT患者中进行PK试验使用新设计是可行的。

　　达克替尼(PF-00299804)是一种有效的、口服活性的、不可逆的第二代喹唑啉基小分子酪氨酸激酶抑制剂(pan-HER)，对HER1、HER2和HER4具有比活性。它共价结合在ATP位点，导致erbB家族成员催化域的亲核半胱氨酸残基修饰，并抑制egf诱导的受体自磷酸化。

　　达克替尼的I期临床试验显示了可耐受的安全性，推荐每日45mg的剂量。我们的团队已经发表了一项II期研究，证明了这种新药物在复发和转移性鳞状上皮细胞癌中的单药活性。一项在局部晚期(LA)SCCHN中联合达克替尼(Dacomitinib)和包括化疗和放疗在内的标准治疗的I期临床试验正在进行中。详情请扫码咨询：