乐卫玛/乐伐替尼二线治疗胆道癌的研究

　　胆道癌 (BTC) 预后不良，缺乏标准化的二线治疗。血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 在 BTC 中高度表达。因此，乐卫玛/乐伐替尼（一种已知的 VEGF 受体 1-3、FGFRs 1-4 和 PDGFR-α 抑制剂）被评估用于 BTC 的二线治疗。

　　方法

　　在这项单臂、多中心、开放标签、2 期研究中，BTC 患者在 28 天的周期内每天口服 24 毫克乐伐替尼。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、12 周时的 PFS 率、疾病控制率、临床获益率、安全性和药代动力学特征。

　　结果

　　26名日本患者入组并接受治疗；3 根据研究者评估和独立成像审查 (IIR) 得到确认的部分缓解；ORR 为 11.5%（90% 置信区间 [CI]：3.2–27.2）。每次研究者评估的中位 PFS 为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23），每次 IIR 为 1.64 个月（95% CI：1.41-3.19）。中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50–11.27）。21 名患者 (80.8%) 发生了≥3 级治疗出现的不良事件 (TEAE)，包括高血压（n = 10 [38.5%]）、蛋白尿（n = 3 [11.5%]）、掌跖红斑感觉异常（n = 3 [11.5%]）、食欲下降（n = 3 [11.5%]）和贫血（n = 3 [11.5%]）。在治疗开始和最后一次给药后 30 天之间，由于 TEAE 发生了 2 例死亡，但均不与治疗相关。

　　结论

　　乐卫玛/乐伐替尼在 BTC 中表现出抗肿瘤活性，安全性尚可，应进一步评估作为这一难以治疗人群的潜在二线疗法。

　　在这里，我们报告了一项 2 期研究的结果，该研究评估了乐伐替尼作为基于吉西他滨治疗失败的 BTC 患者的二线治疗选择。每个研究者评估和每个 IIR 的 ORR 为 11.5%（90% CI：3.2-27.2）。在研究者评估 (n = 19) 和 IIR (n = 9）。这可能是因为评审员对基于 RECIST 1.1 版标准的响应的不同看法。由于在确定疾病进展与稳定时考虑了许多因素，包括靶病变和非靶病变的变化以及总体肿瘤负荷，因此个别审阅者可能会以不同的方式评估反应。乐伐替尼表现出抗肿瘤活性，中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50-11.27），中位 PFS（根据研究者评估）为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23）（对比每 IIR 1.64 个月；95% CI：1.41–3.19）。

　　除了直接的抗肿瘤活性外，乐卫玛/乐伐替尼还具有免疫调节活性。研究表明，乐伐替尼通过减少肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的数量和增加产生干扰素-γ 和颗粒酶-B 的 CD8+ T 细胞的数量来调节免疫活性肿瘤微环境中的癌症免疫。此外，乐伐替尼通过干扰素信号通路结合程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂在临床前显示出增强的抗肿瘤活性。阿塔纳索夫等人评估了肝门部胆管癌（一种 BTC 亚型）患者中 TAM 的流行与肿瘤生长之间的关系。该研究报告说，与 TAM 水平低的患者相比，在肿瘤侵袭前沿具有高水平 TAM 的患者的总体肿瘤复发率显着更高（69.2% 对 33.3%；P = 0.015）。TAM 水平高的患者生存结果较差。这些临床前数据表明，乐伐替尼与 PD-1 抑制剂联合使用可能会显示出进一步改善的结果，因此应该进行研究。此外，乐伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武单抗用于既往接受 ≥ 2 次抗癌治疗的肝内胆管癌患者的 2 期试验显示出有希望的结果，ORR 为 21.4%，中位 PFS 为 5.9 个月（95% CI：4.2– 6.2) 。值得注意的是，乐伐替尼联合 PD-1 抑制剂（派姆单抗 [NCT03797326] 和纳武单抗 [JMA-IIA00436]）治疗 BTC 患者的研究目前正在进行中。

　　乐卫玛/乐伐替尼在基于吉西他滨的化疗失败的不可切除 BTC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。另外，乐卫玛/乐伐替尼患者安全性特征与BTC是类似于先前患者的其它肿瘤类型报道，并且没有新的安全性信号进行鉴定。通过调整治疗、减少剂量或停药，毒性是可控的。本研究值得注意的局限性包括样本量小 (n = 26)，以及所包括的 BTC 亚组的多样性（胆囊癌，n = 10；肝内胆管癌，n = 6；肝外胆管癌，n = 8;和 Vater 癌壶腹，n = 2）。然而，包括几个 BTC 亚组可以更容易地注册试验，从而使 BTC 治疗的早期临床进展成为可能。有必要进一步研究乐伐替尼单药治疗或与 PD-1 抑制剂联合治疗作为不可切除 BTC 患者的潜在二线治疗选择，理想情况下应在每个 BTC 亚组的更大患者群体中进行。

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