达克替尼Dacomitinib联合MEK1/2抑制剂PD-0325901治疗的研究

　　背景：KRAS突变导致组成型激活的MAPK途径。在KRAS突变肿瘤中，现有的治疗选择，例如MEK抑制，由于通过表皮生长因子受体(HER)的反馈激活产生的抗性而具有有限的功效。　　

　　方法：在这项1期研究中，泛HER抑制剂达克替尼与MEK1/2抑制剂PD-0325901联合治疗KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)患者。患者接受每日一次达克替尼和每日两次PD-0325901的递增口服剂量，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。　　

　　结果：8个剂量水平中的41名可评估患者中有8名（27名结直肠癌、11名非小细胞肺癌和3名胰腺癌）经历了剂量限制性毒性。连续给药达克替尼的RP2D为15毫克达克替尼加6毫克PD-0325901（21天服用/7天停药），但主要毒性，包括皮疹(85%)、腹泻(88%)和恶心(63%)，排除长期治疗。因此，探索了其他间歇性时间表，这仅略微改善了毒性。在8名治疗持续时间最长（中位102天）的NSCLC患者中观察到肿瘤消退。　　

　　结论：虽然在NSCLC中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在KRAS突变患者中进一步探索这种组合。　　

　　RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路在调节细胞增殖、存活和分化中起关键作用。在人类癌症中经常观察到该途径的持续激活，并且与癌细胞增殖率高有关。通常，通路激活是由于Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)中致癌功能获得性突变而发生的。KRAS蛋白刺激多个下游效应通路，这些通路在表达致癌KRAS的癌细胞中以不依赖生长因子的方式被激活。人类癌症中KRAS突变的高频率(~20%)使这些蛋白质成为抗肿瘤治疗的潜在目标。的频率KRAS突变在胰腺癌(90%)、结直肠癌(CRC)(45%)和非小细胞肺癌(NSCLC)(35%)中特别高。　　

　　迄今为止，除AMG510等选择性KRASG12C抑制剂外，4种直接靶向和阻断KRAS的治疗方法均未成功。针对KRAS下游效应器（如MEK）的小分子抑制剂在KRAS突变(KRASm)癌症中也仅表现出有限的抗肿瘤活性。　　

　　Sun及其同事的临床前工作表明，在KRASm癌细胞中，MEK的抑制导致上游酪氨酸激酶受体，特别是人表皮生长因子受体2(HER2)和3(HER3)的反馈激活，通过重新激活MAPK和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径。7同时使用MEK抑制剂和多种HER受体亚型抑制剂（泛HER抑制剂）完全抑制这种反馈激活，并在体外和异种移植模型中在KRASm细胞中产生协同抗肿瘤活性。7由于在两个KRAS中都获得了概念证明在CRC和NSCLC模型中，我们假设这种方法的抗肿瘤活性将独立于肿瘤组织学。KRASm肿瘤患者未满足的医疗需求和这些突变的高频率为研究MEK和pan-HER抑制剂在人类中的组合提供了依据。　　

　　在这项1期剂量探索研究中，我们研究了达克替尼的组合，这是一种HER激酶家族的强效不可逆ATP竞争性抑制剂（针对HER1的人类催化结构域的体外IC50值为6.0nM、45.7nM和74nM、HER2和HER4)，PD-0325901，一种高度特异性的MEK1和MEK2的非ATP竞争性抑制剂，用于KRASmCRC、NSCLC或胰腺癌患者。主要研究目标是确定推荐的2期剂量(RP2D)和时间表。次要目标包括表征安全性和耐受性、探索抗肿瘤活性以及评估同时给予达克替尼Dacomitinib和PD-0325901的药代动力学特征。详情请扫码咨询：