瑞博西尼ribociclib可有效抑制多种RCC细胞系的生长

　　在过去十年中，RCC的治疗方案从有限的治疗选择迅速演变为包括激酶和免疫检查点抑制剂和细胞因子的治疗方案。当代研究现在专注于联合治疗，以最大限度地提高疗效并最大限度地减少毒性。为了确定与标准护理药物组合具有互补或协同作用的药物，我们研究了临床上现有的具有已知靶点的药物，这些药物在RCC中起重要作用。由于众所周知的药理学和毒性分析，FDA批准的药物相对于研究化合物的一个显着优势是快速的临床转化。我们早期的工作表明，抗病毒药物利巴韦林通过抑制真核翻译起始因子4E，在RCC中与化疗和免疫疗法协同作用。在使用细胞培养和异种移植小鼠模型的本研究中，我们发现ribociclib对CDK4/6-cyclinD-Rb通路的抑制增强了5-FU和IFN-α的功效，并显示出选择性抗RCC活性。　　

　　我们表明ribociclib是RCC治疗的潜在候选药物，因为临床上可达到的浓度的ribociclib可有效抑制多种RCC细胞系的生长。通过保留正常细胞表现出选择性的抗RCC活性。显着增强了化疗和免疫治疗剂对小鼠的抑制作用，而不会引起毒性（ribociclib作为单一药物的选择性抗RCC活性与CDK4/6通路在癌症的增殖和进展中起着至关重要的作用并作为各种人类恶性肿瘤的有希望的治疗靶点的事实一致。ribociclib与其他抗癌药物联合治疗RCC的协同作用也得到了先前工作的支持，表明ribociclib是临床前癌症模型中的多功能组合伙伴。Ribociclib、palbociclib和abemaciclib是口服给药的CDK4/6小分子抑制剂。此外，ribociclib在抑制CDK4和CDK6方面具有与palbociclib相似的效力，而胃肠道毒性比abemaciclib。除了乳腺癌，目前越来越多的临床试验正在研究ribociclib在其他类型癌症中的疗效，包括肺癌、卵巢癌和晚期神经内分泌肿瘤。我们的研究结果可能会加速关于ribociclib和标准治疗药物在RCC患者中的安全性和有效性的临床试验的启动。　　

　　细胞周期蛋白D-CDK4/6活性的主要功能是在Ser807/811和Ser795等位点启动Rb的磷酸化，引发Rb的功能失活，随后释放E2F转录因子，从而驱动支持DNA合成的基因表达和S期进展。ribociclib在RCC中的分子作用机制是通过抑制CDK4/6-cyclinD1-Rb通路，如我们的研究结果所示ribociclib抑制Rb在Ser807/811和Ser795处的磷酸化。ribociclib降低E2F靶基因的转录水平和ribociclib不影响Rb磷酸化和E2F靶基因在对ribociclib有抗性的RCC细胞中的mRNA水平。有趣的是，并非所有测试的RCC细胞系都对ribociclib敏感。Finn等人报道了类似的现象。和洛根等人。只有一些具有某些亚型和分子特征的乳腺癌和RCC细胞系对palbociclib敏感。　　

　　在我们的研究中确定的抗性RCC细胞系，如CaKi-1和A498，也对palbociclib具有抗性。CCD1103对ribociclib不敏感很可能是由于E6/E7的表达，这会破坏p53和Rb通路的完整性并使它们失去功能。尽管RCC细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性与许多因素有关，包括p16、p15、Rb1和E2F1的表达，我们推测正常细胞和RCC细胞之间存在选择性的可能原因可能是正常细胞在增殖和存活方面对CDK4/6-p16-Rb轴的依赖程度低于RCC细胞。金等人。显示ribociclib在CDK4依赖性细胞系中比在CDK6依赖性细胞系中更活跃。在我们的研究中，CaKi-1和A498细胞对ribociclib具有抗性，因为ribociclib不影响Rb的磷酸化，尽管这些细胞表达Rb。这表明Rb单独不能预测对ribociclib的反应，CDK4/6中的潜在突变导致结合和激酶抑制的丧失，以及其他机制驱动Rb过度磷酸化，在抗性RCC细胞系中。　　

　　总之，我们的工作首次证明了ribociclib与RCC标准治疗药物在临床前环境中的选择性和协同作用。鉴于有关药物分子靶标、毒性和药代动力学的众所周知的信息，Ribociclib比许多其他研究化合物具有优势。我们的研究结果支持在临床环境中进一步研究RCC中的ribociclib瑞博西尼。详情请扫码咨询：