曲美替尼(Trametinib)在具有BRAF非V600突变淋巴瘤中的活性

　　大量临床前证据和病例报告表明，在 V600 基因座外具有BRAF突变的肿瘤和BRAF融合中，MEK 抑制是一种有效的方法。因此，NCI-MATCH 研究的子协议 R 在该人群中测试了 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）。

　　方法

　　NCI-MATCH 研究对来自接受标准治疗或未接受标准治疗的实体瘤和淋巴瘤患者的肿瘤样本进行基因组分析。使用 NCI-MATCHBOX 算法将具有预先指定的融合和BRAF非 V600 突变的患者分配到子协议 R。主要终点是客观反应率（ORR）。

　　结果

　　在分配的 50 名患者中，32 名符合条件并接受了曲美替尼治疗。其中，1 个具有BRAF融合，31 个具有BRAF突变（13 个和 19 个分别具有 2 类和 3 类突变）。没有完整的答复；1 名患者 (3%) 得到确认的部分缓解（患有BRAFG469E 突变的乳腺导管腺癌患者），10 名患者病情稳定作为最佳缓解（临床受益率 34%）。中位无进展生存期为 1.8 个月，中位总生存期为 5.7 个月。探索性亚组分析显示结直肠腺癌患者 (n=8) 的 PFS 特别差。没有发现新的毒性信号。

　　结论

　　曲美替尼（Trametinib）在具有非 V600BRAF突变的肿瘤患者中没有显示出有希望的临床活性，并且子协议没有达到其主要终点。

　　在这项针对BRAF非 V600 突变患者的曲美替尼研究中，我们发现曲美替尼的活性相对较低，未达到主要终点。纳入的BRAF融合患者太少(n=1) 来表征曲美替尼在该人群中的活性。少数患者确实经历了临床获益，有反应 (3%) 或疾病长期稳定。观察到的毒性与曲美替尼的其他研究一致，没有明显的新安全信号。

　　虽然曲美替尼（Trametinib）在这一人群中没有表现出实质性的活性，但正在开发靶向 MAPK 信号的新型药物。其中包括 ERK 抑制剂，它是 MAPK 级联的最后一个典型成员，在早期研究中显示出一些适度的临床活性。此外，下一代 BRAF 抑制剂（所谓的悖论破坏剂，或二聚体破坏 BRAF 抑制剂）也可能有希望。这些药物在对 BRAF/MEK 抑制剂有抗性的 BRAF V600 突变黑色素瘤以及 BRAF 中具有非 V600 突变和融合的黑色素瘤中显示出前景。然而，尚未在该人群中进行大规模研究。

　　总之，单药曲美替尼（Trametinib）在接受过大量预处理的转移性癌症患者中具有较低的临床活性，这些癌症携带BRAF 中的非 V600 突变。这与一些病例报告形成鲜明对比，主要是黑色素瘤，显示这些突变的患者有反应。进一步的研究可能有助于区分受益于曲美替尼的亚群。然而，在此期间，不能推荐曲美替尼作为具有这些突变的患者的单一药物。

　　BRAF第 600个密码子之外的突变（BRAF 非 V600）或BRAF融合激活 MAPK 通路信号传导，并且可能被 MEK 抑制剂靶向。我们对具有BRAF非 V600 突变或融合的实体瘤和淋巴瘤患者进行了曲美替尼的 II 期研究，以表征该人群的活性。总体而言，曲美替尼的活性较低（3% 的缓解率），因此不是该人群的推荐治疗选择。携带这些基因组改变的患者需要额外的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：