阿帕他胺Apalutamide治疗在Pten缺陷型前列腺癌临床前模型中的疗效

　　尽管下一代抗雄激素疗法显着改善了患者的预后，但晚期前列腺癌最终会进展并导致患者死于该疾病，这凸显了继续开发改进治疗策略的未满足需求。此外，前列腺癌遵循一系列明确定义的状态，这些状态基于与其进展相关的各种临床特征，范围从临床局部疾病到转移性CRPC。鉴于这种动态范围，治疗反应肯定会因每种环境而异，并且很可能是特定于环境的。细胞异质性是实体癌的一个标志，在传统的基于细胞的临床前模型中难以重现。为了更好地评估治疗剂的功效，需要使用与人类疾病非常相似的临床前模型。我们的模型基于前列腺特异性缺失Pten和/或Trp53肿瘤抑制基因也在人类前列腺癌中发生改变。在这些小鼠中发展的肿瘤以特定于阶段的方式发展，类似于人类，并发展出疾病特异性特征，例如CRPC。　　

　　我们之前在小鼠Pten缺陷型CNPC模型中比较了各种抗AR疗法（包括阿帕他胺）的抗肿瘤活性。然而，在这项研究中，我们专注于apalutamide并扩大了我们的分析范围，以包括对其在Pten背景下的抗肿瘤活性的全面评估-在早期和晚期疾病环境中缺乏CNPC和CRPC，以及与AKT抑制的联合治疗。我们还采取了几种实验方法来描绘阿帕他胺治疗、AR和前列腺癌细胞存活所必需的信号通路之间的相互作用，并确定了这些靶标是阿帕鲁胺耐药的潜在原因，可以进一步研究并可能用于对抗癌细胞生存。　　

　　我们的研究结果表明，单独使用阿帕他胺可有效抑制早期模型中的CNPC，并延长晚期疾病的生存期。我们之前表明，雄激素戒断通过异质激活多种补偿性生存途径来促进表型可塑性，这些途径被诱导为对强AR抑制的急性反应。在我们的模型中，CNPC中对apalutamide的AR反应不如手术去势的反应那么强烈，因此可能不会像雄激素戒断那样激活代偿性生存途径。我们未能在早期CRPC模型中看到来自apalutamide的任何显着的抗肿瘤活性。这一结果很可能是由于与CNPC相比，这些肿瘤中AR的依赖性较低。然而，在晚期Pten/Trp53-DKOCRPC模型，用apalutamide治疗的小鼠仍然能够获得中等的生存益处。同样有趣的是，与在CNPC中一样，用apalutamide治疗的CRPC小鼠显示，在与Ki67阳性癌细胞相关的肿瘤区域中，也表达了更高水平的p-S6和p-PRAS40。　　

　　已经报道了AR抑制后AKT及其靶点的上调。我们对Pten缺陷小鼠的分子分析研究表明，AKT和STAT3与雄激素剥夺引起的去势抵抗有关，尽管这些存活途径的上调在个体肿瘤中是异质的。然而，在这项研究中，尽管p-PRAS40的组成型表达与AR状态无关，但p-S6在也表达核AR的细胞区域中共表达。此外，含有KI67阳性细胞但没有核AR的肿瘤区域也对p-STAT3pY705呈阳性。这些结果表明独立于AR的广泛串扰网络发生在Pten缺陷型CRPC中，并且可能部分有助于限制apalutamide的功效。　　

　　在人类前列腺癌中，TP53基因突变是前列腺癌进展中的晚期分子事件，并且与转移、分化丧失和向CRPC的转变有关。在我们的模型中，PTEN和P53的失活会产生更具侵略性的致死表型，其特征是生长加速和存活率降低。P53的缺失已被证明可以降低体外人前列腺癌细胞中的AR水平。TP53改变与恩杂鲁胺和阿比特龙治疗抗AR的临床反应更短有关。在我们的研究中，在CNPC和CRPC设置中使用阿帕他胺作为单一疗法时，我们仍然能够看到一些生存获益。在III期临床试验（TITAN和SPARTAN）中，阿帕他胺治疗延长了转移性CSPC和非转移性CRPC患者的生存期。　　

　　各种研究还报告了在异种移植和转基因模型中使用由AKT/mTOR抑制剂和下一代抗雄激素组成的组合策略的治疗益处。在这里，我们在体外和体内检查了apalutamide和GSK690693对小鼠Pten缺陷型癌症的组合。这种治疗组合在体外显示出强大的潜力，在PTEN功能丧失的CNPC和CRPC小鼠前列腺癌细胞系中表现出强大的协同作用。在Pten/Trp53缺陷的前列腺癌细胞系中观察到协同作用，尽管程度低于具有野生型Trp53的Pten缺陷细胞.在早期干预模型中，在阿帕他胺中加入GSK690693后，我们没有看到明显的改善。然而，在CNPC环境中，接受联合治疗的小鼠比例更高，与单独使用阿帕他胺相比，肿瘤负荷降低超过25%。然而，后期模型未能证明联合治疗有任何好处。我们的研究结果强调了使用本土模型来评估治疗反应的重要性。这种药物组合或制剂可能会限制治疗组合的治疗效率，因此应进一步探索其他治疗组合。在这种情况下，肿瘤微环境可能在减弱联合效应方面发挥了主要作用。　　

　　我们的分子谱研究显示，在用阿帕他胺或GSK690693治疗后癌细胞中PIM-1表达增加，并且在接受联合治疗的小鼠的肿瘤中进一步增加。这些PIM-1表达增加的模式在CRPC中更为明显。因此，我们推测PIM-1与限制我们模型中阿帕他胺apalutamide和apalutamide/GSK690693的治疗活性有关。PIM-1a是丝氨酸苏氨酸激酶，其靶标与AKT的靶标重叠，因此涉及介导对AKT抑制的抗性。PIM-1受STAT3调控，在高级别前列腺上皮内瘤变中过度表达，在50%的人类前列腺癌中过度表达。转基因模型表明，小鼠前列腺癌细胞中Pten和Trp53的共同缺失会增强IL6分泌，进而驱动STAT3/MYC激活。PIM-1可以磷酸化CRPC中的AR，这意味着它可以在没有雄激素的情况下调节AR功能。我们的研究结果进一步表明PIM-1是参与对AR和AKT抑制的治疗抵抗的关键分子，并提供额外的证据来保证PIM-1在前列腺癌中的进一步研究。详情请扫码咨询：