来那替尼(Nerlynx)和紫杉醇联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者

　　来那替尼（Nerlynx）是一种有效的不可逆泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂，在人类表皮生长因子受体 (HER)-2 阳性乳腺癌和其他实体瘤患者中已证明具有抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　方法：

　　这是一项 I/II 期、开放标签、两部分研究。第 1 部分是一项剂量递增研究，以确定实体瘤患者中来那替尼加紫杉醇的最大耐受剂量 (MTD)。第 2 部分在 HER2 阳性乳腺癌患者的 MTD 中评估了该组合的安全性、有效性和药代动力学。

　　结果：

　　八名患者被纳入剂量递增研究；未观察到剂量限制性毒性，口服来那替尼 240 mg 每天一次加静脉注射紫杉醇 80 mg m-2的 MTD在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天确定。第 2 部分共招募了 102 名 HER2 阳性乳腺癌患者。总的中位治疗持续时间为 47.9 周（范围：0.1-147.3 周）。常见的治疗出现的不良事件（所有级别/3 级）包括腹泻（92%/29% 无 4 级）、周围感觉神经病变（51%/3%）、中性粒细胞减少（50%/20%）、脱发（46 %/0%)、白细胞减少 (41%/18%)、贫血 (37%/8%) 和恶心 (34%/1%)。三名 (3%) 患者因不良事件（口腔溃疡、左心室射血分数降低和急性肾功能衰竭）而停止治疗。在研究第 2 部分的 99 名可评估患者中，总缓解率 (ORR) 为 73%（95% 置信区间 (CI)：62.9–81.2%），其中 7 名（7%）患者获得完全缓解；另有 9 名 (9%) 患者病情稳定至少 24 周。既往接受过 0/1 转移性疾病化疗方案且未接受过拉帕替尼的患者的 ORR 为 71%，接受过 2/3 既往接受过拉帕替尼治疗的转移性疾病化疗方案的患者的 ORR 为 77%。Kaplan-Meier 中位无进展生存期为 57.0 周（95% CI：47.7-81.6 周）。药代动力学分析表明来那替尼和紫杉醇之间没有相互作用。

　　结论：

　　来那替尼（Nerlynx）和紫杉醇的组合比来那替尼作为单一药物的毒性更高，但总体上可以通过止泻药和剂量减少来控制。联合疗法在 HER2 阳性乳腺癌患者中也表现出很高的反应率。正在进行一项 III 期试验，以评估这种组合在一线环境中的益处和风险。

　　来那替尼是 ErbB 受体家族（表皮生长因子受体 (EGFR)/HER1、HER2 和 HER4）的强效口服不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可与 ErbB 受体的细胞质结构域共价结合，从而阻止下游信号。来那替尼能够不可逆地抑制多种 ErbB 受体，并有效抑制对第一代 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂（例如，吉非替尼治疗耐药的 EGFR 和 HER2 表达细胞的增殖）。来那替尼已在 HER2 阳性乳腺癌患者的 I 期和 II 期临床研究中证明了抗肿瘤活性，包括先前接触过或未接触过曲妥珠单抗的患者，以及其他实体瘤患者。

　　体外和体内数据表明，来那替尼联合紫杉醇具有潜在的抗肿瘤活性，表明吉非替尼（EGFR 抑制剂）联合紫杉醇（紫杉烷）对表达 EGFR 的非小细胞肺癌细胞系和异种移植物产生抑制和凋亡肿瘤模型。这项 I/II 期、开放标签、两部分研究确定了来那替尼联合紫杉醇的最大耐受剂量 (MTD)，并评估了这种组合在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中的安全性、有效性和药代动力学。

　　来那替尼（每天 240 毫克）和紫杉醇（紫杉醇 80 毫克 m-2) 与来那替尼作为单一疗法相比明显更高的毒性相关，但可以通过止泻药和减少剂量来控制。腹泻是最常见的治疗中出现的不良事件（所有级别和 3 级）；然而，它通常发生较早，是短暂的，不会导致治疗中断。尽管从药代动力学来看，来那替尼和紫杉醇之间不存在相互作用，但仍需要对治疗中出现的副作用进行仔细的临床监测。这种组合在 HER2 阳性乳腺癌患者中也表现出很高的反应率，包括一线和二线或更高级别的患者。在未来的研究中应该仔细评估收益和风险。

　　尽管如此，这项研究的结果支持进一步评估来那替尼（Nerlynx）联合紫杉醇治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的疗效。目前正在进行一项 III 期试验，以研究来那替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇在一线治疗中的组合。其他正在进行或最近完成的试验正在评估来那替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨、长春瑞滨和 temsirolimus的活性。在 HER2 阳性乳腺癌或其他实体瘤中。微信扫描下方二维码了解更多：