急性髓系白血病 (AML) 是一种预后不良的血液系统恶性肿瘤，在过去的几十年中几乎没有取得治疗进展。fms 样酪氨酸激酶 (FLT3) 的内部串联重复 (ITD) 区域的突变被认为是降低反应和总生存率的高风险。米哚妥林（Midostaurin）是一种 III 型受体酪氨酸激酶抑制剂，发现可抑制 FLT3 和其他受体酪氨酸激酶，包括血小板衍生生长因子受体、细胞周期蛋白依赖性激酶 1、src、c-kit 和血管内皮生长因子受体。
米哚妥林（Midostaurin）对 FLT3 的抑制活性是在药物筛选中发现的，该药物筛选旨在鉴定在用FLT3-ITD转导的 Ba/F3（白介素 [IL]-3 依赖性鼠 pro-B）细胞中诱导细胞凋亡的分子。在随后的体外激酶测定中，发现该试剂以亚微摩尔范围内的半数最大抑制浓度 (IC50)抑制 FLT3 细胞质尾部的自磷酸化。Midostaurin 处理抑制表达FLT3-ITD 或FLT3-D835Y的 Ba/F3 细胞的增殖，IC50s 小于 10 nM，这与两种突变细胞系中 FLT3 自磷酸化降低相关。
还发现 Midostaurin 抑制细胞中的 FLT3 活性，这些细胞不是专门设计为过表达突变FLT3 的。在未转染的Ba / F3细胞，米哚妥林内源性，野生型（WT）的抑制配体依赖性自磷酸化-FLT3，虽然在IC50没有报道。Pratz 等人直接比较了在表达 WT-FLT3(SEMK2) 和表达FLT3-ITD (MOLM-14) 的细胞中米妥林诱导的 FLT3 磷酸化抑制，并报告说 IC50降低了 10 倍在突变细胞系中（3 对 30 nM）。Midostaurin 还消耗了 MOLM-13（AML M5a 细胞系）、MV4-11（B-骨髓单核细胞白血病细胞系）和原代FLT3-ITD AML 原始细胞祖细胞中的磷酸化 FLT3 和下游 STAT5。
米哚妥林（Midostaurin）在FLT3驱动髓样疾病的功效在小鼠模型中测试FLT3-ITD诱导的骨髓增生性疾病（MPN）。在移植了表达FLT3-ITD 的造血干细胞 (HSC) 的小鼠中，通过口服强饲法施用 Midostaurin 可延长存活率并降低白细胞计数、骨髓增生和脾脏重量。
鉴于 FLT3 抑制对髓系细胞的抗增殖作用，确定 FLT3 抑制的相对贡献可能具有挑战性，因为它具有多种激酶抑制特性。理想情况下，在骨髓细胞系中分别操作 FLT3 和其他 Midostaurin 敏感激酶途径的实验可以进一步阐明 FLT3 抑制在 Midostaurin 介导的生长抑制中的相对重要性。Weisberg 等人描述了米多林对 FLT3 特异性的几种间接测量，包括：1) 与过度表达FLT3-ITD的细胞相比，过度表达 bcr-abl 的细胞对米多林的敏感性降低；2) 米妥林处理的 Ba/F3FLT3 的拯救-带有 IL-3 的 ITD 细胞（表明 IL-3 依赖性通路不受影响）；3) 在midostaurin 中培养的抗性细胞中FLT3 的上调以产生抗性。总之，这些观察结果支持 FLT3 抑制对 Midostaurin 对骨髓细胞的生长抑制作用的重大贡献。
据报道，在结肠癌细胞系和大细胞肺肿瘤异种移植物中，米哚妥林（Midostaurin）与化疗药物的联合研究。在异种移植研究中，米哚妥林与顺铂、卡铂、吉西他滨、多柔比星或紫杉醇的组合不会导致拮抗作用或加剧化疗毒性。当米哚妥林与阿霉素或紫杉醇联合用于肺癌异种移植物以及与 5-FU 联合用于结肠癌异种移植物时，观察到了联合作用。尽管这些累加效应可能对异种移植细胞类型具有特异性，但他们将米哚妥林确立为联合疗法的候选者，特别是与蒽环类药物联合治疗 AML。
在培养的表达FLT3-ITD 的AML 母细胞祖细胞中研究了 Midostaurin 与去甲基化剂地西他滨的组合。用两种药物治疗导致的细胞凋亡显着高于单独使用任何一种药物（与地西他滨相比大两倍，与米哚妥林相比大 0.5 倍）；此外，对 FLT3 及其下游靶标 Akt 和 STAT5 磷酸化的抑制增加，这意味着 FLT3 依赖性抑制机制。
总之，米哚妥林（midostaurin）是一种有效的体外 FLT3（和其他激酶）抑制剂，对表达突变体和 WT-FLT3 的细胞表现出抗增殖作用，并在FLT3-ITD 驱动的 MPN小鼠模型中显示出临床前功效。鉴于其多样化的激酶抑制特性，证明对 FLT3 的特异性具有挑战性；然而，一些间接证据支持 FLT3 抑制在 Midostaurin 对骨髓细胞的生长抑制作用中的作用。综上所述，这些观察结果表明米司他林是治疗FLT3突变（和 WT）AML 的临床评估有希望的药物。微信扫描下方二维码了解更多：
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