达拉非尼(dabrafenib)治疗毛细胞白血病和黑色素瘤

　　激活的 BRAF 突变 p.V600E 已在许多人类癌症中得到鉴定，包括结肠和肺腺癌、甲状腺乳头状癌、恶性黑色素瘤和毛细胞白血病。后两者特别令人感兴趣，因为携带突变的病例比例很高，而且文献中报道了对 BRAF 抑制剂治疗的显着反应。在这里，我们首次报告了患有BRAFV600E 突变的毛细胞白血病和恶性黑色素瘤患者的病例，以及使用 BRAF 抑制剂达拉非尼（dabrafenib）成功治疗这两种癌症的病例。

　　毛细胞白血病

　　一名 67 岁男性，既往有憩室病、血脂异常、毛囊炎和二尖瓣脱垂病史，主诉过度疲劳和咳嗽；然后在筛查血液工作中检测到白细胞增多症。外周血免疫表型显示存在同时表达 CD11c、CD19、CD20（亮）、CD25、CD103 和 FMC-7 的 lambda 限制性 B 淋巴细胞。此时的骨髓活检为细胞过多 (80%)，大约 70% 的骨髓细胞结构由淋巴样聚集体组成，淋巴细胞具有典型的煎蛋外观和网状细胞质边界。在此基础上作出经典毛细胞白血病（HCL）的诊断。

　　由于血红蛋白为 10.7 g/dL 和血小板为 43×103/μL，治疗开始时使用克拉屈滨 0.12 mg/kg/天，每天 2 小时静脉输注，持续 5 天，他经历了血液学完全缓解（CR ）。两年后，他的中性粒细胞逐渐减少，骨髓活检显示疾病复发。患者再次成功接受克拉屈滨治疗，这次是 0.09 mg/kg/天，连续 7 天输注，他再次达到血液学 CR。这种缓解更加持久，但近五年后他再次复发，出现中性粒细胞减少症和血小板减少症。他接下来接受了 12 剂 4 mg/m2喷司他汀并经历了血液学 CR；然而，他的骨髓活检显示出小的持续性疾病（0.3% 的淋巴细胞符合 HCL）。他还被发现在他的骨髓中出现了新的红细胞生成异常以及临床神经系统毒性，因此停止了细胞毒性化疗。部分缓解持续了接下来的两年，血液学参数不理想但可以耐受。

　　恶性黑色素瘤

　　喷司他汀治疗两年后，患者右前臂伸肌表面出现一个 8 毫米的红色结节；剃须活检显示结节性黑色素瘤。患者随后接受了广泛切除和前哨淋巴结评估。病理证实为黑色素瘤，深度为4.05 mm，有丝分裂率为5/mm2，无溃疡，无卫星病变，前哨淋巴结阴性。术后给予辅助沙格司亭 (GM-CSF) 12 个月。不幸的是，在停止使用沙格司亭后，他在先前切除部位的近端形成了一个新的卫星结节。PET-CT 和 MRI 发现右臂中部内侧还有一个更深的病变。值得注意的是，PET-CT 在脾脏中也显示出强烈的局灶性增强。新的浅层和深部病灶切除活检显示局部复发性黑色素瘤，浅部病灶深度4.8 mm，有丝分裂12/mm2，而切除的更深部病灶最大直径约1.8 cm，存在于皮下组织。到最近的垂直切缘的距离为 0.8 mm，有丝分裂为 18/mm2。切除的复发被送去进行分子检测，然后患者开始对受影响的肢体进行一个疗程的放射治疗（30 Gy，持续 14 天）。

　　达拉非尼（dabrafenib）治疗

　　然后将骨髓抽吸物和福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织从第二次黑色素瘤切除术送到俄亥俄州立大学的分子诊断实验室，在那里进行BRAF突变测试。简而言之，在 CLIA 认证的程序中，使用定制的内部 PCR 引物扩增基因组 DNA，然后在 ABI DNA 遗传分析仪（Applied Biosystems，Carlsbad，CA）上通过荧光毛细管电泳对 DNA 进行测序。p.V600E 突变的存在在骨髓抽吸物和黑色素瘤中均有记载。因为突变存在于他的 HCL 细胞中，该患者有资格参加达拉非尼治疗 BRAF p.V600E/K 突变恶性肿瘤的 I 期临床试验 (NCT01340846）。Dabrafenib 以 150 mg 的剂量每天两次口服开始。

　　在三个 28 天的周期后，骨髓细胞数量提高到 30%，白血病含量减少到骨髓细胞数量的 10-15%。6 个周期后，骨髓细胞结构与年龄相符，免疫组织化学染色或流式细胞术免疫表型检测未检测到残留的 HCL。此时的 PET/CT 扫描显示没有氟脱氧葡萄糖 (FDG) 狂热病灶，先前上肢肿块消退，局灶性脾 FDG 狂热消退，并且没有脾肿大。患者在接受达拉非尼（dabrafenib）治疗 18 个周期后现在处于状态，没有 HCL 或黑色素瘤的证据。迄今为止，他对治疗的耐受性良好，仅出现了与 RAF 抑制剂相关的特征性皮肤变化11和一个切除的鳞状细胞癌实例。只要他从每个方案中获得临床益处，他就会继续接受治疗。微信扫描下方二维码了解更多：