达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变型结直肠癌中的应用

　　评估选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼联合选择性 MEK 抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600 突变转移性结直肠癌 (mCRC)患者的疗效。

　　患者和方法

　　共有 43 名BRAFV600 突变型 mCRC 患者接受了达拉非尼（150 毫克，每天两次）加曲美替尼（每天 2 毫克）的治疗，其中 17 人被纳入在治疗前和治疗期间接受强制性活检的药效学队列。分析档案组织的微卫星不稳定性、PTEN 状态和 487 基因测序。患者来源的异种移植物是从核心活检样本中建立的。

　　结果

　　在 43 名患者中，5 名 (12%) 达到部分缓解或更好，包括 1 名 (2%) 完全缓解，缓解持续时间 > 36 个月；24 名患者 (56%) 获得稳定的疾病作为最佳确认反应。10 名患者 (23%) 留在研究中 > 6 个月。与治疗前活检相比，所有九个可评估的治疗期间活检的磷酸化 ERK 水平均降低（平均降低 ± 标准偏差，47% ± 24%）。突变分析显示，获得完全缓解的患者和获得部分缓解的三名可评估患者中的两名患有PIK3CA突变。PTEN 丢失和微卫星不稳定性均与疗效相关。在来自患者的异种移植小鼠和来自每个相应患者的活检病变中，对达拉非尼加曲美替尼的反应相当。

　　结论

　　达拉非尼加曲美替尼的组合在BRAFV600 突变 mCRC患者的亚组中具有活性。丝裂原活化蛋白激酶信号在所有评估的患者中均受到抑制，但程度低于在单独使用达拉非尼的BRAF突变黑色素瘤中观察到的程度。PIK3CA突变在有反应的患者中被鉴定，因此不排除对该方案的反应。有必要针对该疾病中的丝裂原活化蛋白激酶途径进行其他研究。

　　我们的研究表明，与BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib双重的MAPK途径阻断可以导致有意义的临床益处的患者的一个子集BRAF-突变的转移性结直肠癌。这一经过大量预处理且预后不良的 mCRC 突变亚型患者群体实现了数个 PR 和持续 3 年以上的持久 CR。此外，56% 的患者达到稳定的疾病作为其最佳确认反应，23% 的患者在研究中保持> 6 个月。我们相信这项研究代表了BRAF突变 mCRC患者向前迈出的重要治疗一步。然而，所有患者的中位 PFS 仅为 3.5 个月。尽管这高于标准化疗观察到的 2.5 个月的中位 PFS，8它大大低于在BRAF突变型黑色素瘤患者中使用达拉非尼加曲美替尼观察到的 9.4 个月的中位 PFS。

　　我们的数据表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF突变型 mCRC 中对MAPK 通路的次优抑制可能是在这些患者中观察到的疗效更有限的主要因素。事实上，我们对治疗前和治疗期间活检的药效学分析表明，虽然抑制剂的组合抑制了 MAPK 信号传导，但抑制程度明显低于BRAF突变黑色素瘤在单独使用达拉非尼时所达到的程度。这一发现至关重要，因为研究表明，BRAF突变癌症的反应需要强大的 MAPK 通路抑制。MAPK 在抑制BRAF 中的重要性突变 mCRC 也得到了最近的一项研究的支持，该研究表明，在从 BRAF 抑制剂组合（包括达拉非尼和曲美替尼）中获得初始临床益处的患者中发现的第一个获得性耐药机制都涉及 MAPK 途径的成分并导致 MAPK 重新激活。虽然其他信号通路可能在这种疾病中发挥重要作用，但这些数据表明，有效抑制 MAPK 信号传导在BRAF突变 CRC 中至关重要，并且需要能够实现改善的 MAPK 抑制的治疗策略。

　　总的来说，我们相信我们的研究提供了概念证明，即 MAPK 途径是BRAF突变型 mCRC的有效治疗靶点，并且该途径的有效靶向有可能产生有意义的临床反应。尽管联合使用 BRAF 和 MEK 抑制导致所有患者的 MAPK 通路活性降低，但实现的 MAPK 抑制程度仍然不理想。评估旨在更有效地靶向BRAF突变 CRC 中的 MAPK 信号通路的治疗策略的其他研究正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：