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来那替尼(Nerlynx)耐药的机制

时间:2021-08-31 10:34 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  尽管来那替尼(Nerlynx)批准用于治疗 HER2+ 乳腺癌,但已经提出了几种对来那替尼耐药的机制,包括降低促凋亡 BCL2 家族成员的表达和增加细胞色素 P450 (CYP) 3A4 活性。Karakas 等人使用源自 SKBR3、ZR75-30 和 BT474 的耐来那替尼 HER2+ 细胞系。据报道,在耐来那替尼的 SKBR3 和 ZR75-30 细胞中,抗凋亡 MCL-1 水平升高,促凋亡 BCL2 家族成员 BIM 和 p53 上调凋亡调节剂 (PUMA) 水平降低。耐来那替尼 BT474 细胞也表现出下调 BIM 和 PUMA 并增加 BCL2 和 BCL-XL 水平,以克服来那替尼诱导的细胞凋亡 。此外,尽管来那替尼治疗,这些细胞系仍显示出 ERK-1/2 的持续下游激活。使用特异性 ERK1/2 抑制剂 SCH772984 检查这些耐来那替尼细胞系对 ERK 抑制的敏感性,并使用泛 BCL2 抑制剂 ABT-737 检查对 BCL2/BCL-XL 抑制的敏感性。尽管来那替尼和 SCH772984 的组合在 SKBR3-NR 和 ZR75-30-NR 中诱导细胞凋亡,但需要来那替尼、SCH772984 和 ABT-737 的三重组合来克服 BT474-NR 细胞中的来那替尼耐药性。

来那替尼

  来那替尼(Nerlynx)也是 CYP3A4 的底物,在细胞系模型中,增加的 CYP3A4 活性已被证明会导致来那替尼耐药。布雷斯林等人。通过在体外持续暴露于来那替尼,开发了 HCC1954-NR 和 EFM192A-NR 细胞系。这些细胞系不仅对来那替尼耐药,而且对拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐药性,比它们的亲代细胞更具迁移性和侵袭性,并且表现出降低的 HER2 表达。

  PI3K 通路激活作为来那替尼耐药机制的重要性一直不一致,似乎取决于肿瘤类型和疾病背景。临床前,来那替尼抑制HER2扩增的PIK3CA突变肿瘤细胞系的增殖,并抑制 HER2 阳性、PIK3CA突变的患者异种移植模型中的肿瘤生长。在积极的 III 期 ExteNET 研究中,该研究比较了基于曲妥珠单抗的标准治疗后在辅助治疗中给予来那替尼 1 年的安慰剂,绝对风险降低与来那替尼治疗PIK3CA患者相关- 突变或 - 放大的癌症,尽管这种减少没有统计学意义。在 SUMMIT 篮式试验的前 125名接受来那替尼单药治疗的HER2突变转移性实体瘤患者中,PIK3CA突变在接受治疗 <24 周的患者中比接受治疗 ≥24 周的患者更为普遍,尽管这种差异在统计上并不显着。可能需要针对特定肿瘤类型进行更大规模的临床试验,以确定PIK3CA突变对 HER2 驱动的癌症中来那替尼反应的影响。

  在最近的一项研究中,Sudhan 等人证明具有激活HER2突变的来那替尼耐药 5637 和 OVCAR8 细胞系,与来那替尼(Nerlynx)敏感的亲代细胞相比,增加了 S6 激酶活性和 S6 磷酸化,对拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐药性。S6 激活主要由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 复合物 1 (mTORC1) 通路激活介导,这至少部分归因于 RAS 通路上调;来那替尼和依维莫司的组合在体外和体内克服了来那替尼耐药性。此外,在 SUMMIT 研究中,mTOR 激活改变与HER2突变同时发生的患者对来那替尼反应不佳。作者得出结论,导致 HER2 信号轴重新激活的 mTOR 通路改变是组织学上不同类型的HER2突变癌症中来那替尼耐药的重要驱动因素,并且来那替尼和 mTORC1 抑制剂的组合可能对HER2突变患者具有临床意义具有 mTOR 通路共突变的癌症。体细胞HER2突变也可能在来那替尼耐药中发挥作用,最近在来那替尼治疗的 ER+/HER2突变 (L869R) 乳腺癌患者中报道了 T798I 看门人突变。

  在 SUMMIT 试验中,在接受来那替尼(Nerlynx)治疗进展的HER2突变阳性癌症患者的亚组中检测到其他第二位点(“在靶点”)HER2突变和扩增。这表明,超过有效来那替尼抑制阈值的 HER 激酶信号过度激活可能会导致对治疗产生新的和获得性耐药。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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