曲美替尼(trametinib)延迟隐匿性胰腺癌的生长

　　大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者在切除术加佐剂吉西他滨 (Gem) 后 5 年内死于隐匿性转移瘤。我们假设用 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）抑制 KRAS 通路将抑制临床前模型中隐匿性肝转移的生长。

　　方法

　　从两名 PDAC 患者（肿瘤 608、366）采集的肝转移瘤原位植入小鼠体内。肿瘤细胞系被衍生并用编码荧光素酶的慢病毒转导，并注射到小鼠的脾脏中，产生微小的肝转移。通过生物发光成像测量肝转移瘤的生长动力学，并确定了进展时间 (TTP)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　结果

　　Trametinib (0.3 mg/kg BID) 与对照相比显着延长 OS（肿瘤 608：114 天与 43 天，p< 0.001；肿瘤 366：未达到与 167 天，p= 0.0488）。体内靶标验证表明曲美替尼显着降低了磷酸化 ERK 和 ERK 响应基因DUSP6 的表达。在一项随机的临床前试验中，小鼠被随机分配到：（1）对照，（2）佐剂 Gem（100 mg/kg IP，Q3 天）× 7 天，然后是监测，或 (3) 佐剂 Gem，然后是曲美替尼。序贯 Gem-trametinib 显着降低转移性细胞生长并增加 TTP 和 PFS。

　　结论

　　用曲美替尼（trametinib）治疗携带微转移的小鼠通过有效抑制 KRAS-MEK-ERK 信号显着延迟肿瘤生长。在一项随机、临床前、鼠类试验中，序贯 Gem 佐剂继以曲美替尼可抑制肝脏中隐匿性转移性细胞的生长，并与单独佐剂 Gem 相比增加 PFS。正在计划对切除的 PDAC 患者进行序贯 Gem-trametinib 的辅助试验。

　　RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联已被证明是包含激活RAF或RAS突变的癌症（如 PDAC）的发展和增殖不可或缺的一部分。通过 BRAF 抑制剂抑制这种生长和分化途径显着改善了黑色素瘤患者的预后，临床试验证明了 BRAF 抑制剂加 MEK 抑制剂联合治疗的疗效。最近，一项针对既往未治疗、放射学可检测（非隐匿性）转移性 PDAC 患者同时进行吉西他滨加曲美替尼的 II 期试验，并未转化为任何显着的生存改善。我们使用源自患者的肿瘤的晚期 PDAC（不可切除的原发肿瘤和肉眼可见的转移性疾病）的临床前模型证实了该 II 期试验的结果，表明同时使用曲美替尼加吉西他滨对晚期 PDAC 无效（数据未显示）。相比之下，这里描述的研究表明肝脏中的微转移 PDAC 细胞容易受到 RAS 通路信号抑制。Trametinib 治疗显着延迟了转移性细胞生长的时间，这导致存活率显着增加。顺序，而不是同时，由于这些药物的竞争作用机制，吉西他滨和曲美替尼的治疗可能证明对患者更有效——吉西他滨是一种靶向分裂癌细胞的核苷类似物，类似地，曲美替尼已被证明可诱导细胞周期停滞，从而抑制细胞分裂。从这项工作中产生的存档肿瘤组织将允许未来研究曲美替尼对 MEK 抑制的抗性机制。这可能会导致采用 MEK 抑制 PDAC 的新型联合疗法。

　　正在计划进行一项随机 II 期临床试验，以评估辅助序贯吉西他滨。继以曲美替尼治疗已切除 PDAC 的疗效和耐受性。在对病理证实的 PDAC 患者进行手术切除后，将随机接受吉西他滨辅助治疗和安慰剂治疗，对比吉西他滨治疗和曲美替尼治疗。每 3 个月将通过 CT 监测患者的疾病进展情况。研究的主要终点是 DFS，次要终点是 OS。胰腺切除标本的相关研究将包括KRAS状态和 ERK 和磷酸化 ERK 的染色。

　　在临床前模型中，我们已经证明 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）可有效增加肝脏中隐匿患者来源 PDAC 小鼠的 TTP 和存活率。此外，我们证明，在 PDAC 肝脏转移的临床前试验中，吉西他滨辅助治疗和曲美替尼序贯治疗优于吉西他滨单药治疗。这些有希望的临床前结果支持在标准治疗吉西他滨后对切除 PDAC 的患者进行 MEK 抑制剂临床试验（目前正在开发中）。微信扫描下方二维码了解更多：