背景：血小板在癌症进展和转移以及癌症相关血栓形成(CAT)中发挥重要作用。酪氨酸激酶与肿瘤生物学中涉及的几种细胞内信号通路有关，因此基于靶向治疗的概念，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)代表了一类重要的抗癌药物。
目的：本研究的目的是设计和合成TKI伊马替尼和尼罗替尼的类似物，以便通过研究表达抗血小板特性的分子需求来开发酪氨酸激酶抑制剂。
方法：基于我们最近描述的一种制备伊马替尼和/或尼罗替尼类似物的改进方法，我们以五步反应序列设计和合成了伊马替尼（I-IV）、尼罗替尼（V、VI）和尼罗替尼的8个类似物。伊马替尼/尼罗替尼(VII,VIII)。在体外研究了它们对花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)和凝血酶受体激活肽-6(TRAP-6)诱导的血小板聚集和P-选择素膜表达的抑制作用。还进行了分子对接研究和计算。
结果：借助光谱方法，新的类似物V-VIII得到了很好的证实。伊马替尼和尼罗替尼抑制AA诱导的血小板聚集，IC50值分别为13.30μM和3.91μM。与伊马替尼相比，类似物I和II表现出改善的抑制活性。在尼罗替尼类似物中，V表现出比尼罗替尼高9倍的活性。所有化合物在抑制血小板向ADP和TRAP-6聚集方面的效率较低。P-选择素的膜表达获得了类似的结果。分子对接研究表明，尼罗替尼类似物V抗血小板活性的提高主要归因于氢键的数量和强度。
结论：我们的结果表明，开发伊马替尼Imatinib和尼罗替尼的合成类似物具有相当大的潜力，作为具有抗血小板特性的TKI，因此适用于靶向癌症进展和转移，以及通过抑制血小板活化来治疗CAT。详情请扫码咨询：
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