他拉唑帕利(Talazoparib)使黑色素瘤细胞对电离辐射敏感

　　背景：Niraparib 和他拉唑帕利（Talazoparib）是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1/2 抑制剂。据推测，将 PARP 抑制剂与放疗相结合可能有益于癌症治疗。在这项研究中，黑色素瘤细胞用 Niraparib 和他拉唑帕利（Talazoparib）结合电离辐射 (IR) 进行治疗。方法：在健康的原代成纤维细胞和原代黑色素瘤细胞中研究了 Talazoparib 和 Niraparib 联合 IR 对细胞死亡、克隆形成和细胞周期停滞的影响。

　　结果：黑色素瘤细胞的PARP1和PARP2含量高于健康成纤维细胞，联合治疗后其PARP2含量进一步增加。PARP 抑制剂使成纤维细胞和黑色素瘤细胞对 IR 敏感。在分析存活部分的两个黑色素瘤细胞系中检测到 KI+IR 处理的明显超加和效应。健康成纤维细胞的细胞死亡率增加，但联合治疗后黑色素瘤细胞的死亡率增加。最后，与黑色素瘤细胞相比，健康成纤维细胞中存在较低百分比的辐射敏感 G2/M 期细胞。

　　结论：两种PARP抑制剂均使黑色素瘤细胞对IR敏感。健康组织似乎比黑色素瘤细胞受到的影响要小。然而，结果的巨大异质性表明，为了个性化治疗，需要事先测试肿瘤细胞。与黑色素瘤细胞相比，健康成纤维细胞中存在较低百分比的辐射敏感 G2/M 期细胞。(4)结论：两种PARP抑制剂均使黑色素瘤细胞对IR敏感。健康组织似乎比黑色素瘤细胞受到的影响要小。然而，结果的巨大异质性表明，为了个性化治疗，需要事先测试肿瘤细胞。与黑色素瘤细胞相比，健康成纤维细胞中存在较低百分比的辐射敏感 G2/M 期细胞。(4)结论：两种PARP抑制剂均使黑色素瘤细胞对IR敏感。健康组织似乎比黑色素瘤细胞受到的影响要小。然而，结果的巨大异质性表明，为了个性化治疗，需要事先测试肿瘤细胞。

　　Niraparib (MK-4827) 抑制 PARP1 和 PARP2。它于 2017 年 3 月被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人卵巢、输卵管和腹膜肿瘤。Talazoparib (BMN 673) 是一种有效且选择性的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，其使用浓度低于前几代 PARP 抑制剂 。FDA 于 2018 年 10 月批准他拉唑帕利Talazoparib 用于生殖系 BRCA 突变、HER2 阴性乳腺癌患者。

　　由于人们对 PARPi 用于癌症治疗的兴趣日益浓厚，近年来此类物质的开发及其应用的进一步扩展取得了进展。由于电离辐射会导致 DNA 损伤，因此将放射疗法与 DNA 损伤修复所必需的蛋白质抑制剂（如 PARPi Talazoparib 和 Niraparib）结合使用似乎是有益的。因此，我们在体外研究了这两种 PARPi 和随后的电离辐射的组合效应。因为 Talazoparib 和 Niraparib 通过与其特定靶标 PARP1 和 PARP2 结合起作用，我们假设靶标表达水平的差异可以解释对抑制剂反应的差异。在这方面，PARP1 似乎是 PARPi 的主要目标。造成这种情况的一个原因可能是 PARP1 贡献了总 PARP 活动的最大比例，而含量较少的 PARP2 仅占约 5% 至 10%。我们发现，与健康的皮肤成纤维细胞相比，黑色素瘤细胞中 PARP1 和 PARP2 的蛋白质水平更高。已经发表了肿瘤细胞中 PARP1 表达增加的类似结果 。因此，作者预期在癌症治疗中增加对 PARPi 的敏感性的潜力。在我们的研究中，我们发现了 PARP1 含量与对 PARPi 敏感性之间相关性的暗示：在测试的黑色素瘤细胞系中，ANST 的相对 PARP1 水平最低，并且在集落形成实验中对两种抑制剂的敏感性最低。然而，在我们进一步的细胞死亡分析之后，我们不能明确同意上述 PARP 含量与对 PARPi 敏感性之间存在相关性的假设。因此，我们同意其他作者的观点，他们假设肿瘤组织中 PARP 酶的水平不是患者临床反应和耐药性的有效生物标志物。建议进行其他测试，包括肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力。

　　PARPi 他拉唑帕利Talazoparib 对细胞系的影响与 Niraparib 对相同细胞系的影响部分显着不同。细胞死亡分析和集落形成分析的比较揭示了 Talazoparib 触发细胞衰老和克隆形成性丧失而不是细胞死亡的假设。另一方面，Niraparib 的应用表明细胞死亡增加。subG1 阶段的额外分析显示了相应的结果。抑制剂对不同细胞系的影响出现的差异尤其显着。Weigert/Jost 等人之前也进行了类似的观察。因此，在本研究中，我们组装了一个具有原代细胞特征的细胞系面板，以生成更多与患者相关的设置。此外，我们组装了集落形成试验作为辐射生物学的金标准，以与细胞死亡实验进行比较。集落形成试验的结果与细胞死亡试验的结果大不相同。除了细胞死亡之外，PARPi 诱导衰老是集落形成试验中有限克隆形成的另一种可能性。衰老是从增殖周期中去除肿瘤细胞的另一个重要机制。微信扫描下方二维码了解更多：