他拉唑帕尼(talazoparib)治疗mCRPC患者

　　根据 TALAPRO-1 试验的亚组分析结果，接受过大量预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌、生殖系或纯合肿瘤 DNA 损伤反应改变的男性最有可能对 他拉唑帕尼（talazoparib）产生反应。

　　根据 TALAPRO-1 试验的回顾性特设探索性亚组分析的结果，经过大量预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)、生殖系和/或纯合肿瘤 DNA 损伤反应 (tDDR) 改变的男性最有可能对 PARP 抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）有反应。

　　这些数据是在 2021 年美国癌症研究协会 (AACR) 虚拟年会上公布的。

　　开放标签、国际 2 期 TALAPRO-1 试验 (NCT03148795) 在先前接受过基于紫杉烷类化疗的 mCRPC 以及醋酸阿比特龙 (Zytiga)/泼尼松)、恩杂鲁胺治疗的 mCRPC 患者中检查了单药口服 talazoparib 每天 1 mg (Xtandi)，或两种激素制剂。所有患者至少有 1 个同源重组修复 (HRR) 基因改变，来自一组 11 个基因 (HRR11) 可能使他们的肿瘤对 PARP 抑制敏感：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2，RAD51C。

　　数据截止日期为 2020 年 9 月 4 日，主要终点是盲法独立中央审查 (BICR) 的客观缓解率 (ORR)。该研究达到了其主要终点，因为最终分析显示，在有效人群的 104 名患者中，BICR 的 ORR 为 29.8%（n = 31）。

　　“在BRCA改变的患者中观察到最强的抗肿瘤作用，确认的 ORR 为 45.9%，中位放射学无进展生存期为 11.2 个月，”Johann de Bono，MB，ChB，FRCP，MSc，PhD，FMedSci 负责人说伦敦癌症研究所和皇家马斯登 NHS 基金会的药物开发负责人。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）还在具有非BRCAHRR基因改变（包括PALB2和ATM改变）的患者中诱导客观反应。

　　“对于经过大量预处理的 mCRPC 患者群体，[talazoparib] 的抗肿瘤活性和耐受性都很有希望，”de Bono 说。

　　关于在 AACR 会议期间提出的特别分析，de Bono 说，“我们探讨了生殖系与体细胞起源的重要性以及这些 DNA 修复缺陷 [与] 反应相关的接合性。”

　　De Bono 解释说，“改变起源的特征是基于匹配肿瘤和唾液样本的 DNA 序列的比较。”FoundationOne 用于检测肿瘤组织，Ambry Genetics CustomNext-Cancerpanel 用于检测唾液。Sun 等人2建立的体细胞生殖系接合性 (SGZ) 计算算法用于预测接合性。

　　“起源的表征和接合性预测都仅限于短变体。分析的重点是HRR改变的可测量疾病人群，定义为在筛选时患有可测量软组织疾病和 DNA 修复基因缺陷的患者，这些基因缺陷被假定为直接或间接使 [肿瘤] 对 PARP 抑制敏感，如 HRR11 中评估的那样核心基因面板，并且已经接受了至少 1 剂 talazoparib，”de Bono 说。

　　按来源对肿瘤改变的评估表明，25 个是生殖细胞，43 个是体细胞，33 个未知或无法评估。

　　“BRCA2和ATM是最常被改变的基因。在BRCA2变化被均匀种系和体细胞之间的分裂，在13与19，分别。相比之下，ATM 的改变往往起源于体细胞，”德博诺说。

　　在 25 名有种系改变的患者中，ORR 为 28%（n = 7），包括 1 个 CR 和 6 个 PR。另外 10 名患者病情稳定 (SD)，6 名患者病情进展 (PD)，2 名患者无法评估。

　　43 名体细胞突变患者的 ORR 为 25.6% (n = 11)；这包括 3 个 CR 和 8 个 PR。另外 16 名患者达到 SD，9 名患有 PD，5 名无法评估。研究人员将另外两名患者归类为“非 CR/非 PD”。

　　“种系和体细胞改变的 ORR 相似，”德博诺说。

　　在BRCA2亚群中，在 13 名有种系BRCA2改变的患者中，ORR 为 53.8%（n = 7），包括 1 个 CR 和 6 个 PR。另外 5 名患者患有 SD，1 名患者无法评估。

　　19 名有体细胞BRCA2改变的患者的 ORR 为 36.8% (n = 7)；这包括 2 个 CR 和 5 个 PR。另外 6 名患者达到 SD，2 名患者为非 CR/非 PD，2 名患者为 PD，2 名患者无法评估。

　　“正如预期的那样，对于BRCA2改变的肿瘤，我们看到了最高的 ORR，独立于生殖系与体细胞起源，”de Bono 说。

　　通过所有 HRR11 变异中的接合性对肿瘤变异的流行率进行评估发现，30 个是纯合子，30 个是杂合子，13 个是不可评估的。

　　在 30 名具有纯合子变异的患者中，ORR 为 40%（n = 12），包括 3 个 CR 和 9 个 PR。另外 9 名患者患有 SD，2 名患者患有非 CR/非 PD，6 名患者患有 PD，1 名患者无法评估。

　　30 名杂合子变异患者的 ORR 为 13.3% (n = 4)；这包括 1 个 CR 和 3 个 PR。另外 12 名患者达到 SD，10 名患有 PD，4 名患者无法评估。

　　“纯合子变异的 ORR 明显更高。有趣的是，无法用于 SGZ 预测的短变体（n = 32）表现出类似于纯合子改变的 ORR（40.6%），尽管对这些数据的解释尚不清楚，”de Bono 说。

　　关于BRCA2亚组的接合性，改变主要是纯合的；有 18 个纯合子和 9 个杂合子变异。这种分解与其他一些变体形成对比，例如CHEK2，其中的改变主要是杂合的。

　　在 18 名患者的BRCA2纯合子组中，ORR 为 50%（n = 9），包括 2 个 CR 和 7 个 PR。另外 5 名患者患有 SD，2 名患者患有非 CR/非 PD，1 名患者患有 PD，1 名患者无法评估。

　　在具有杂合子改变的 9 名BRCA2患者中，ORR 为 44.4% (n = 4)，包括 1 名 CR 和 3 名 PR。另外 2 名患者达到 SD，1 名患有 PD，2 名患者无法评估。

　　“BRCA2患者的 ORR 更高，与可检测的接合性无关。在BRCA2子集和更大的 HRR 面板中观察到的接合度响应差异确实表明 DNA 修复基因的纯合丢失的 ORR 更高，并且可能反映了基因之间接合度分布的差异。例如，我们发现CHEK2有 1 个纯合子、6 个杂合子和 3 个不可评估的改变，”de Bono 解释说。

　　de Bono 总结他的讨论时说：“基于对这个经过大量预处理的 mCRPC 人群的回顾性临时探索性分析，具有不同 DDR 改变的患者表现出对他拉唑帕尼（talazoparib）单药治疗的反应。

　　“基于对短变异的分析，表现出纯合 DDR 改变的肿瘤比具有杂合 DDR 改变的肿瘤更有可能对 talazoparib 产生反应。潜在的解释包括改变的合子性和/或对他拉唑帕尼（talazoparib）的敏感性的基因特异性不平衡，但需要在更大的数据集中进一步研究，”de Bono 补充道。微信扫描下方二维码了解更多：