乐伐替尼(Lenvatinib)治疗肝癌致十二指肠溃疡梗阻性黄疸

　　一名患有肝细胞癌的 82 岁男性因上腹痛、呕吐和黄疸就诊。他已经服用了三个月的标准乐伐替尼（Lenvatinib）剂量。虽然有人提出急性胆管炎，但影像学检查未能发现胆道梗阻部位。停用乐伐替尼和阿司匹林后的内镜检查显示多处十二指肠溃疡，其中一个形成于 Vater 壶腹并导致胆汁淤积。内窥镜胆道引流和抗生素改善伴随的阴沟肠杆菌菌血症。用伏诺拉赞和米索前列醇代替雷贝拉唑后证实溃疡愈合。我们的案例表明乐伐替尼可诱发十二指肠溃疡，导致梗阻性黄疸。

　　乐伐替尼（Lenvatinib）是一种有效的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1-3、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-4、血小板衍生生长因子-α、RET 和 KIT。根据以放射性碘难治性分化型甲状腺癌（SELECT 试验）和不可切除的肝细胞癌（ HCC ）（REFLECT 试验）为重点的 3 期试验结果，乐伐替尼被指定为一线全身治疗对于这些癌症。尽管乐伐替尼的处方信息警告胃肠穿孔是一种严重的不良反应，但在这些临床试验中胃或十二指肠溃疡的发生率为0.2-0.6%。此外，我们的文献检索未发现任何其他出版物将上消化道溃疡描述为乐伐替尼的不良事件。因此，胃十二指肠溃疡很少与乐伐替尼治疗相关。

　　在这份报告中，乐伐替尼治疗在服用阿司匹林的 HCC 患者中诱发了一系列异常情况，即十二指肠溃疡和由此产生的梗阻性黄疸。我们仔细调整了针对这种独特不良事件的治疗方法，并偶然观察到了 HCC 的放射学变化，从而深入了解了如何评估对乐伐替尼的治疗反应。

　　胃肠溃疡和最终穿孔是抗血管生成治疗的可能的不良事件，包括单克隆抗体和TKI的，虽然报道发生率一般小于2％是在大规模的研究。用于胃肠穿孔的危险因素是贝伐单抗，抗VEGF单克隆抗体（研究公调查）。一个风险因素是胃肠道中存在肿瘤，化疗后可能会坏死。这一发现与描述乐伐替尼治疗期间甲状腺癌和 HCC穿孔肠转移的报道一致。然而，我们患者的十二指肠溃疡分别随着乐伐替尼的开始和停止而出现和愈合，表明与治疗有因果关系，但这些病变是良性的。

　　本例患者 HCC 的放射学变化是解释乐伐替尼治疗期间治疗反应的一个陷阱。在乐伐替尼治疗期间，肿瘤表现出矛盾的 CT 结果，显示大小增加但缺乏动脉增强。瘤内灌注的快速恢复表明剩余的低密度病变仍然是一个活的肿瘤，而不是坏死组织。这反过来意味着在乐伐替尼治疗期间动脉增强并不总是与肿瘤活力相关。应该强调的是，我们的患者在初始放射学评估之前接受了最大剂量强度的乐伐替尼，而相对剂量强度的降低会对 HCC 的客观反应产生负面影响。因此，必须明确乐伐替尼治疗期间基于 mRECIST 的 HCC 客观反应是否对临床结果，尤其是预后产生有意义的影响。真实世界的研究表明，基于 mRECIST 对乐伐替尼有良好反应的 HCC 患者比那些没有的患者获得了更好的总生存率。然而，考虑到本报告中观察到的活肿瘤大小和动脉增强之间的差异，我们警告在评估 HCC 乐伐替尼治疗期间的客观反应时不要仅依赖 mRECIST。

　　总之，我们遇到了因乐伐替尼（Lenvatinib）治疗 HCC 导致十二指肠溃疡导致梗阻性黄疸的病例。内窥镜特征的特点是球部和十二指肠下降部分有多个溃疡，包括法特壶腹。十二指肠溃疡的发病机制可能与乐伐替尼和阿司匹林对多种分子通路的抑制有关。及时的内镜治疗和抗溃疡治疗成功地治疗了这例伴有菌血症的胆管炎。需要进一步的研究来调查对乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的客观反应在 HCC 患者中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：