卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及MET和AXL。每种都与转移性肾细胞癌（RCC）病理生物学或抗血管生成药物耐药性的发展有关。这项随机开放标签的3期临床试验评估了卡博替尼与依维莫司相比在VEGFR靶向治疗后进展的RCC患者中的疗效。该试验将658例患者随机分为接受每日60 mg剂量的卡博替尼或每日10 mg剂量依维莫司的患者。主要终点是无进展生存期。次要疗效终点是总体生存率和客观缓解率。
结果：
卡博替尼的中位无进展生存期为7.4个月，依维莫司为3.8个月。与依维莫司相比，卡波替尼的发生或死亡风险降低了42％。卡博替尼的客观缓解率为21％，依维莫司的客观缓解率为5％（P <0.001）。计划中的中期分析表明，卡博替尼可改善总体生存率，但未超出显着性范围。据报道74％的卡博替尼患者和65％的依维莫司患者发生不良事件（3级或4级，无论是否有因果关系）。9.1％的卡博替尼患者和10％的依维莫司患者中止了不良事件的研究治疗。
结论：与依维莫司相比，卡博替尼在VEGFR靶向治疗后进展的RCC患者中改善了无进展生存期。
肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌形式，全球每年诊断出330,000多名患者，并有140,000多人死亡。在诊断时约有三分之一患有转移性疾病的患者，约有三分之一的接受治疗的局部性疾病患者会复发。
与这项依维莫司相比，卡博替尼改善了先前在至少一种以VEGFR为靶点的治疗方法的RCC患者中的无进展生存率，这一随机3期临床试验的结果与依维莫司相比有所改善。卡博替尼的疗效很强，估计依维莫司的无进展生存期中位数为7.4个月，而依维莫司为3.8个月，危险比为0.58，相当于疾病进展或死亡的风险降低了42％。在21％的卡博替尼患者中观察到客观的肿瘤反应，而依维莫司组为5％。
在预定的中期分析中，与总体生存有关的数据（该试验的次要终点）尚不成熟。但是，观察到卡博替尼的死亡风险降低了33％，这表明生存改善的趋势很明显。尚未达到重要意义的临时界限，生存期的随访工作仍在进行至计划中的最终分析。
该试验中卡博替尼的安全性与该患者人群先前的经验相似。9.1％的卡博替尼患者和10％的依维莫司患者因与RCC不相关的不良事件而中断研究治疗，表明两种药物的总体耐受性相似。
这项研究采用了新颖的“试验内试验”设计，因为评估无进展生存期主要终点的最佳样本量太小，不足以充分评估总体生存期的重要次要终点。对于总生存期所需的较大样本，无事件生存期的事件驱动分析可能会因经历早期疾病进展的患者而偏重，并且可能无法充分代表具有较长疾病进展时间的患者。因此，为了提供对无进展生存期进行可靠的事件驱动分析所需的更长的随访时间，预先确定了对该终点的主要分析，该分析最初发生在前375名随机分组的患者中。
依维莫司被用作比较剂，因为它是以前接受VEGFR靶向治疗的患者的标准治疗方法。由于缺乏比较的第3阶段数据，与依维莫司作为RCC的二线治疗药物相比，VEGFR抑制剂的相对优势一直是争议的领域。METEOR是在这种情况下比较酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司的第3期试验。超过70％的METEOR研究人群由仅接受一种既往VEGFR抑制剂（主要是舒尼替尼）预处理的患者组成。与总体结果一致，卡博替尼在接受过一种VEGFR靶向治疗的患者亚组中观察到了获益。
根据AXIS 3期临床试验的结果，阿昔替尼还可以作为RCC患者的二线治疗药物，与索拉非尼作为二线治疗药物相比，阿昔替尼在无进展生存中具有优势。AXIS试验的入选资格允许采用不同的一线治疗，并且最大的两个人群是接受舒尼替尼（54％）或细胞因子（35％）预处理的患者。阿昔替尼估计的总体无进展中位生存期为6.7个月，索拉非尼则为4.7个月，并且经过细胞因子预处理的患者获益最大。接受舒尼替尼作为一线治疗的患者亚组显示，阿昔替尼的估计中位无进展生存期为4.8个月，客观缓解率为11％。因此，在类似的患者群体中使用卡博替尼估计的无进展中位生存期为9.1个月，客观缓解率为22％，这很值得注意，这可能反映了卡博替尼的新型作用机制，除了靶向VEGFR外，还添加了MET和AXL抑制。
总之，卡博替尼（Cabozantinib）是一种新型的多目标MET，VEGFR和AXL酪氨酸激酶抑制剂，与在先前VEGFR抑制剂治疗后进展的RCC患者中依维莫司相比，改善了无进展生存期。中期分析显示，卡博替尼有改善总体生存的强烈趋势，而且不良事件是可控的。这些结果支持一种新的治疗范例，卡博替尼可能成为接受一种或多种先前靶向VEGFR疗法的RCC患者的治疗标准。微信扫描下方二维码了解更多：
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