劳拉替尼(lorlatinib)的脑部渗透

　　劳拉替尼（lorlatinib）是一种有效的第三代ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在穿透血脑屏障。

　　我们报告了以前接受过ALK TKIs治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中劳拉替尼的中枢神经系统（CNS）和非CNS进展的累积发生率。

　　在一项正在进行的II期研究（NCT01970865）中，根据治疗史将198例ALK阳性NSCLC≥1的先前ALK TKI患者纳入了扩展队列（EXP）。患者每天接受一次劳拉替尼100毫克。通过独立的中央评价，对患者的进行性疾病进行了分析，分为中枢神经系统或非中枢神经系统进展。采用竞争风险法计算累积发生概率。

　　结果

　　59名患者接受克唑替尼作为他们唯一的既往ALK TKI（EXP2-3A）；在基线CNS转移的患者中，CNS和非CNS进展的累积发生率（CIR）在12个月时均为22％（n = 37），而在12个月时，非CNS进展的CIR则高于CNS进展的CIR。没有基线CNS转移的患者[43％vs. 9％（n = 22）]。在接受≥1次第二代ALK TKI的患者中[EXP3B-5（n = 139）]，有或没有基线CNS转移的患者在12个月时非CNS进展的CIR均高于CNS进展的。

　　结论

　　劳拉替尼在接受ALK阳性NSCLC预处理的患者中，无论是否存在基线CNS转移，其病情均在克唑替尼或第二代ALK TKIs上进展，患者均表现出明显的颅内活性。

　　劳拉替尼是一种有效的，能渗透脑的第三代ALK / ROS1 TKI。我们对接受过ALK + NSCLC治疗的患者的CNS和非CNS进展进行了分析。

　　我们的结果表明，劳拉替尼在ALK + NSCLC患者（包括在克唑替尼或第二代TKIs方面已取得进展的患者）中可有效治疗和预防CNS转移。

　　中枢神经系统转移是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的已知并发症，在诊断时约有30％的患者发生。一般而言，CNS转移的存在与不良预后相关，包括降低的无进展生存，并可能导致神经认知功能障碍，可以患者的生活质量产生负面影响。

　　ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括第一代TKI克唑替尼和第二代ALK的TKI，是为患者ALK阳性NSCLC标准疗法。然而，克唑替尼治疗大部分患者会复发随着时间的推移，因为性差颅内疾病控制发展的。中枢神经系统是克唑替尼进展的常见部位，可能是由于P-糖蛋白介导的血脑屏障（BBB）流出导致中枢神经系统渗透性差。尽管开发出了更有效且可渗透BBB的第二代ALK TKI，但在ALK阳性NSCLC的治疗中，CNS转移的耐药性和进展仍是临床上的重要问题。

　　劳拉替尼是专门设计用于穿透BBB的药物，是一种高度有效的，选择性的，第三代ALK和ROS1大环抑制剂，具有广泛的ALK突变覆盖率。使用放射性标记和正电子发射断层成像，lorlatinib证明高血脑屏障通透性和快速脑摄取动物。劳拉替尼在ALK阳性颅内肿瘤模型中也显示出抗肿瘤活性。临床前研究中证实了劳拉替尼在CNS中的高渗透性，这在临床中得到了证实，其中四名患者的脑脊液（CSF）/血浆（未结合）的平均比率为0.75，这些患者从正在进行的I期阶段获得了与之相匹配的样本。 I / II期研究表明患者ALK阳性NSCLC，其中大部分与≥1 ALK TKI 有中枢神经系统转移在基线和有经验的治疗失败lorlatinib的健壮整体和颅内的抗肿瘤活性。

　　根据I / II期研究的数据，美国食品和药物管理局于2018年11月授予lorlatinib加速批准状态，用于治疗在克唑替尼和≥1个其他ALK TKI上进展的ALK阳性转移性NSCLC患者或在第一个接受ALK TKI时使用艾来替尼或塞立替尼治疗疾病的患者。2019年5月，欧盟委员会还批准了将lorlatinib用于这些患者人群。微信扫描下方二维码了解更多：