克唑替尼(crizotinib)的治疗持续时间

　　克唑替尼（crizotinib）对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有良好的疗效。超越进展性疾病（CBPD）继续进行克唑替尼治疗可以在现实世界的临床实践中获得持续的生存获益。在生存方面，疗效评估中常用的无进展生存期（PFS）可能无法在顺序治疗中给予克唑替尼时提供有关该干预措施影响的准确信息。

　　进行了201名ALK阳性晚期NSCLC患者的单中心回顾性研究，以分析克唑替尼的PFS，总生存期（OS）和治疗持续时间（TD）。比较了CBPD组和非CBPD组的克唑替尼TD与OS的相关性。

　　结果：所有患者均接受克唑替尼治疗，其中150名最终发展为进行性疾病（PD）。中位PFS1和PFS2分别为13.2个月和10.5个月。全体人口的OS为50.5个月。TD的中位数为20.7个月，比直接PFS1 + PFS2短。CBPD组的crizotinib的TD明显长于非CBPD组的TD（中位值39.7 vs 15.0个月，P<.001）。在CBPD组中，TD与OS（R= .79）的相关性高于PFS（R= .64）。

　　结论：克唑替尼（crizotinib）在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效。在连续治疗中接受克唑替尼治疗的患者，代替PFS，治疗持续时间可能是更合理的替代临床终点。

　　在本文中，我们描述了TD与OS的相关性更好，并且TD可能比PFS更合理地替代临床终点，以评估克唑替尼在序贯治疗中的疗效。

　　克唑替尼有报道以实现更高的响应速度，比化疗的大型临床试验中，PFS显著较长，它已在全球范围内批准为晚期NSCLC患者与标准治疗ALK基因融合。与其他靶向疗法一样，获得性耐药始终是阻止其持续临床疗效的主要障碍。此前，据报道，患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的NSCLC可以开发在EGFR-TKI治疗停药，疾病复发表明EGFR突变阳性肿瘤继续依赖于EGFR信号传导。克唑替尼在ALK阳性NSCLC中停药后的疾病发作也有文献报道，这表明尽管有PD，TKI仍可继续使用直至开始新的治疗。RECIST标准是黄金标准，是评估抗肿瘤治疗的通用方法。但是，RECIST可能不是终止TKI治疗的最合适标准。

　　在当前的治疗方案中，大多数对克唑替尼（crizotinib）治疗有高度反应的患者通常在1年内最终复发并发展为局部或缓慢的PD。他们中的一些人继续接受克唑替尼联合其他局部疗法的治疗，据报道的结果表明，晚期ALK阳性NSCLC的患者可从继续克唑替尼治疗（超出RECIST定义的PD）获得可观的临床收益。Ou等报告，从PD发生之时（16.4 vs 3.9个月，P<.0001）和克唑替尼开始治疗（29.6 vs 10.8个月）以来，CBPD患者的中位OS比非CBPD患者长得多<.0001）。多元协方差Cox回归分析显示，校正相关因素后，CBPD仍与OS改善显着相关。在现实世界的研究中，报告的克唑替尼治疗的中位PFS为13.3至17.6个月。Liu等人报道，克唑替尼延续超过RECIST定义的PD是在临床实践中是可行的。PD的初步影像学证据与克唑替尼治疗（PFS2）终止之间的中位时间为近6.0个月。Lei等发现，发生中枢神经系统衰竭并继续克唑替尼治疗超过PD的患者可达到6.3个月的第二中位PFS（95％CI，2.9-9.7个月）。

　　我们的发现与先前发表的回顾性研究的结果一致。结果表明，克唑替尼的中位数PFS1为13.2个月，CBPD患者中，克唑替尼的TD中位数为39.7个月。因此，CBPD与晚期ALK患者的大量生存获益相关重新安排了NSCLC。我们观察到队列中10.5个月的PFS2受益要比先前报告的6.0个月更长。一个主要原因是，在我们的队列研究中，超过一半的CBPD患者（60.3％）在克唑替尼治疗期间发生了脑转移，这些颅内PD患者中有80％接受了包括脑放射或脑肿瘤手术切除在内的局部治疗。此外，他们继续接受克唑替尼治疗，其中74.2％的患者在治疗后的PFS2延长时间超过6个月，而38％的患者在治疗后的PFS2延长时间超过12个月。这些结果进一步表明，局部治疗可能确实有助于控制克唑替尼在少进展性疾病中的疾病。

　　克唑替尼经常在晚期ALK阳性NSCLC患者的多种治疗方案中给药，这一事实值得特别注意。FLAURA后期研究已证明PFS和OS之间的中间临床终点可进一步定义疗效，并可用于评估超过初始RECIST进展的临床意义上的PFS改善。临床实践中经常使用的功效评估模式-简单添加不同治疗方案的PFS-可能无法提供准确的功效评估和超出PD的实质上保留的PFS。在CBPD患者中，使用这种不灵活的评估模式势必会人为地忽略并减少PFS超出PD的改善。尽管如此，也应该承认，并非所有接受克唑替尼治疗的患者都将继续接受PD以外的治疗。如果我们将PFS2连接到每位患者，它将不切实际地扩大克唑替尼的疗效。

　　这项回顾性，现实世界的研究表明，克唑替尼（crizotinib）在中国ALK阳性NSCLC患者中具有良好的临床疗效。治疗持续时间可以作为替代中间临床终点而不是PFS的替代方法，它与OS的相关性更好，并且可以更准确地评估克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者序贯治疗中的疗效。微信扫描下方二维码了解更多：