达克替尼/达可替尼临床发展

　　在过去的十年中，随着靶向治疗和免疫疗法的引入，系统性治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）发生了显着变化。鉴定表皮生长因子受体（EGFR）基因的激活突变（外显子19 [Del19]中的缺失和外显子21中的点突变L858R）是迈向肺癌分子指导的精确治疗的第一步。几项比较EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼）与标准化疗在晚期EGFR突变型NSCLC一线治疗中的随机试验显示，无进展生存期（PFS）和缓解率均有显着改善，降低不良事件（AE）的发生率和更好的症状控制。然而，这些试验均未显示出总生存期（OS）显着改善。

　　尽管对EGFR-TKI的反应令人印象深刻，但由于获得性耐药，疾病在9到13个月后总是进展。达可替尼是一种有效的，不可逆的，高度选择性的第二代EGFR-TKI，可抑制人类表皮生长因子受体（HER）家族所有成员的异二聚体和同二聚体的信号传导。在这里，我们回顾了从第一阶段到第三阶段的达克替尼（达可替尼）的临床发展，尤其关注其毒性及其对T790M突变的活性。然后，我们严格审查ARCHER 1050的结果，这项研究对食品药品管理局（FDA）的批准至关重要。ARCHER 1050是第一个比较达克替尼和吉非替尼的随机III期研究，一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC患者。就主要终点（14.7 vs 9.2个月）和OS（34.1 vs 26.8个月）而言，达克替尼优于吉非替尼。达克替尼的腹泻，皮疹，粘膜炎的发生率降低，因此剂量降低较高，而吉非替尼的肝毒性较高。在晚期EGFR突变的NSCLC患者中，达克替尼是标准的一线治疗药物之一。

　　第一阶段最大的试验是ARCHER 1001，由Jänne及其同事在美国进行。121例患者接受了达克替尼的治疗，其中57例患有NSCLC，主要接受了第一代TKI的预治疗。当6名患者中有3名出现（G）3级口腔炎，手掌-足底红斑和脱水时，起始剂量为0.5 mg，并采用加速剂量递增方法，剂量递增至60 mg。在扩大30 mg剂量水平（下一个较低剂量）后，进行45 mg剂量递增。在此剂量水平下，每6例患者中就有1例出现G3皮疹。因此，最大耐受剂量（MTD）确定为每天45 mg。最后，在71例患者中，有4例（6％）在该剂量下经历了不可接受的AE，包括皮疹（n = 2），痤疮样皮炎（n = 1）和粘膜炎（n = 1）。尽管该研究并非旨在评估疗效，但在接受第一代TKI预处理的部分患者中观察到了令人鼓舞的活性。值得注意的是，在携带T790M二级突变的患者（n = 4）中未获得部分反应（PR）。在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达克替尼的吸收没有明显的食物作用（n = 4）：（ 22.5 ng / mL）或没有（25.6 ng / mL）食物所达到的平均最大浓度相似。另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达克替尼的吸收没有明显的食物作用（n = 4）：（ 22.5 ng / mL）或没有（25.6 ng / mL）食物所达到的平均最大浓度相似。另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。在30至60mg的剂量水平下，半衰期为59至85小时。食物对口服达莫替尼的吸收没有明显的食物作用（n = 4）：（ 22.5 ng / mL）或没有（25.6 ng / mL）食物所达到的平均最大浓度相似。另外，抗酸剂共同给药未观察到显着变化。

　　达克替尼的另一项I期试验探讨了13例日本晚期癌症患者中15毫克至45毫克的剂量水平，其中9例为NSCLC（ARCHER 1005）。总体而言，皮疹是常报告的不良事件（AE），影响13名患者中的13名患者（4名患者中G1，6名患者中G2，2名患者中G3）。观察到八种与达克替尼相关的G3 AE：皮疹（n = 2），食欲下降，转氨酶升高（n = 2），血液胆红素升高，与装置相关的感染和短暂性脑缺血发作。全身暴露参数具有剂量比例趋势，线性动力学在15至45 mg之间。

　　在韩国进行的I / II期试验（ARCHER 1003）中也观察到了类似的结果。研究人群包括I期部分的12例患者和II期部分的43例患者，其中KRAS WT晚期NSCLC先前已接受至少一种化疗药物和第一代EGFR-TKI的治疗。在试验的剂量确定部分，确定45 mg的剂量水平足以满足II期的需要。总体而言，皮肤毒性和腹泻是常见的不良事件。所有与治疗相关的G3 AE均发生在II期，包括腹泻（14％），甲沟炎（9.3％），皮炎（4.7％），口腔炎（2.4％），瘙痒（2.4％），疲劳（2.4％）和血红蛋白或淋巴细胞值降低（7.2％）。但是，在适当的治疗后，包括减少剂量或短期中断，没有AE导致治疗中断。微信扫描下方二维码了解更多：