克服对靶向激酶抑制剂的耐药性是肿瘤学的主要临床挑战。在患有ROS1融合阳性肺癌的患者中观察到通过继发ROS1突变ROS1G2032R出现的克唑替尼（赛可瑞）耐药性的发展。此外，最近在胶质母细胞瘤中发现了一种新型的ROS1融合蛋白。需要一种对ROS1G2032R突变具有强大活性并具有CNS活性的新药，以解决这些未满足的医疗需求。
在这里，我们报告鉴定的PF-06463922，一种ROS1 /间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，具有对ROS1融合激酶的强大功效，能够抑制ROS1G2032R临床前模型中的突变和FIG-ROS1驱动的胶质母细胞瘤肿瘤生长。PF-06463922对ROS1融合驱动的癌症表现出极好的治疗潜力，目前正在I / II期临床试验研究中。
致癌的c-ros癌基因1（ROS1）融合激酶已在多种人类癌症中得到鉴定，并且是癌症治疗的诱人靶标。MET / ALK / ROS1抑制剂克唑替尼（Xalkori，PF-02341066）已证明在ROS1融合阳性非小细胞肺癌中具有广阔的临床前景。然而，新兴的临床证据表明，患者可以通过获得ROS1激酶的次级点突变来发展抵抗力。在这项研究中，我们表征了PF-06463922（一种新型的，口服可得的，具有CNS渗透性，ATP竞争性的ALK / ROS1小分子抑制剂）的ROS1活性。在体外，PF-06463922表现出对致癌性ROS1融合的亚纳摩尔细胞效价，并抑制了克唑替尼难治性ROS1G2032R突变和ROS1G2026M关守突变。
与克唑替尼和第二代ALK / ROS1抑制剂赛立替尼和艾乐替尼相比，PF-06463922表现出显着改善的对ROS1激酶的抑制活性。PF-06463922-ROS1激酶复合物的晶体结构显示出有利于高亲和力结合的相互作用。在体内，PF-06463922在表达FIG-ROS1，CD74-ROS1和CD74-ROS1G2032R的肿瘤模型中显示出显着的抗肿瘤活性突变。
此外，PF-06463922在FIG-ROS1胶质母细胞瘤的基因工程小鼠模型中证明了抗肿瘤活性。两者合计，我们的结果表明PF-06463922具有治疗ROS1融合阳性癌症的潜力，包括那些需要具有CNS穿透特性的药物以及克服由ROS1突变驱动的克唑替尼耐药性的癌症。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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