非小细胞肺癌（NSCLC）是一类异质性疾病，可根据分子特征将其分类。间变性淋巴瘤激酶易位和MET异常发生在NSCLC的一个子集中。已经显示，间变性淋巴瘤激酶/ MET被小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼抑制。最近，显示克唑替尼（crizotinib）会降低男性的睾丸激素水平。在本文中，我们描述了克唑替尼对多个激素轴的作用。
连续评估了接受克唑替尼作为标准治疗一部分的7例NSCLC患者的荷尔蒙破坏情况。
结果：在4/5的男性中检测到原发性腺功能减退，而在4/7的患者中观察到泌乳素轻度升高。在3/7的患者中观察到低钙血症。有趣的是，5/7患者的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，其余2个人的水平接近正常范围的上限。
结论：由于MET和IGF-1信号传导之间存在细胞串扰，因此克唑替尼治疗诱导的IGF-1水平升高可能对长期药物疗效产生影响。此外，该发现提示了治疗协同作用的潜在途径，即协调抑制MET和IGF-1信号通路。最后，由于克唑替尼最近获得批准，因此应谨慎检查激素和钙生物标志物并纠正指出的不足之处，以改善预后和生活质量。
克唑替尼是酪氨酸的小分子抑制剂激酶，其被开发用于靶向MET受体但具有针对ALK和ROS活性，现在似乎诱导在多个级联激素中断。与先前的报道一致，克唑替尼的大多数男性患者中有8位表现出性腺功能减退。在本研究中，促性腺激素水平升高或高正常水平表明，这一发现主要是由于睾丸功能障碍引起的。它与几位患者所见的协调性高泌乳素血症的可能性较小，因为据信催乳素可通过抑制促性腺激素来诱发性腺功能减退。尽管ALK在睾丸中表达，但它在介导睾丸激素产生中的功能尚不明确。相反，MET在Leydig细胞中表达，内源性MET配体肝细胞生长因子（HGF）刺激该受体，增加睾丸激素分泌并抑制Leydig细胞凋亡。此外，HGF信号传导调节细胞外基质蛋白的Leydig细胞表达以及Leydig-Sertoli细胞相互作用。总的来说，这些发现表明克唑替尼可能通过睾丸MET破坏而诱发性腺功能减退。此外，预计对Leydig和Sertoli细胞的双重作用也会损害精子发生。但是，这在当前队列中并未直接进行测试。尽管其中一名女性患者性腺功能低下可能是垂体转移性疾病的结果，但HGF信号对于卵巢功能也很重要。但是，克唑替尼介导的MET抑制是否影响女性生殖还需要进一步研究。
尽管已显示雄激素受体可促进前列腺癌的生长，但其在其他恶性肿瘤中的作用仍在大量研究中。最近的一份报告表明，缺乏雄激素受体的小鼠在肝细胞癌模型中出现了更多未分化和更大的肿瘤。因此，用克唑替尼或其他MET / ALK抑制剂治疗的患者睾丸激素缺乏可能会调节肿瘤反应，因此有必要开展进一步研究，研究雄激素在NSCLC中是抗增殖还是增生性药物，以确定性腺功能减退患者是否宜进行激素替代治疗
克唑替尼（crizotinib）不会破坏钙稳态。尽管目前的研究队列很小，但在校正了血清白蛋白后，这7例患者中有3例发生了血清钙低的发作，而2例的PTH发生了适当的代偿性增加。在一份报告中，HGF治疗导致大鼠心肌细胞中钙敏感受体的下调。虽然尚不清楚甲状旁腺中是否会发生类似的作用，但通过MET对HGF信号的拮抗作用可能会增加钙敏感受体的表达，这种作用预计会通过减少PTH分泌来降低钙的含量。然而，三名低钙血症患者中有两人的PTH水平升高，这一事实说明了这种机制。细胞外钙水平是否在体内调节通过MET的信号传递尚不清楚。在肝细胞癌细胞中，细胞内钙水平的破坏导致了另一种c-Met的合成，该c-Met的活性与HGF无关。因此，钙稳态的改变可以通过破坏该途径来调节癌症的生长。有趣的是，该人群中的一名正常血钙患者的1,25-二羟基维生素D水平升高。在大鼠间质成纤维细胞中，发现1,25-二羟乙氧基维生素D上调了HGF的表达，提示增强的维生素D信号传导可能促进MET信号传导和拮抗克唑替尼的作用。有必要进行进一步的研究以确定克唑替尼是否在低血钙症中起致病作用，以及低钙水平是否可调节疾病进程。
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