卡博替尼单药治疗未达到预定的疗效终点（ORR为9％），但在预处理的mTNBC患者中，第15周的临床获益率为34％，中位PFS为2.0个月。治疗耐受性良好，最常见的3级毒性是疲劳，腹泻，口腔粘膜炎和PPE。患者经常报告疼痛减轻，有些患者可以停止使用止痛药，这与以前的结果一致，表明卡波替尼后疼痛得到改善，麻醉剂使用减少了。
如最近的临床前研究所示，MET在TNBC中仍然是有吸引力的靶标25。参加本研究的两名患者（6％）患有MET扩增的肿瘤（档案肿瘤标本和CTC评估结果一致），其中一名患者由于毒性而终止治疗。因此，无法在MET扩增和反应之间建立潜在的相关性。但是，较高的sMET基线血浆浓度与更长的PFS相关，这表明产生sMET增加的癌症可能更可能对MET抑制作出反应。较大的随机研究应验证sMET与结局（OS，PFS或疼痛）的相关性，并确定sMET是TNBC的预后还是预测性指标。具有临床益处的患者血浆HGF（MET配体）的浓度低于没有临床益处的患者，但这种关联没有统计学意义。
卡博替尼治疗与生物标志物浓度变化相关，这与抗血管作用和组织缺氧增加相一致，血浆CAIX，PlGF，VEGF，VEGF-D和SDF1a升高。此外，卡博替尼显着降低了sVEGFR2的血浆浓度，这是潜在的”抗VEGFR2TKI的生物标记物26。这些全身性变化均与临床结局无关。血浆中VEGF-C的增加与缺乏临床收益相关联，值得进一步调查的。
流式细胞仪分析显示，卡博替尼治疗后循环中CD3+T细胞的比例持续增加，这在很大程度上是由CD4-/CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）数量增加引起的。此外，CD14+单核细胞（包括免疫抑制和促血管生成髓样细胞的混合种群）持续减少。这些发现可能与卡博替尼治疗后反映全身性抗肿瘤免疫的激活，在临床前模型中观察到，但并未与结果相关联。考虑到最近对将卡博替尼与免疫检查点抑制剂30（NCT02496208）结合使用的兴趣，这些发现具有启发性。
单独使用或联合使用时，VEGFR和MET抑制剂的作用机理和临床益处尚不清楚。几个VEGF和MET抑制剂先前已经显示出在转移性乳腺癌无效。有益于VEGF阻断的机制可能与血管正常化有关，而不是与抗血管作用和在肿瘤中引起缺氧有关。HGF和MET是低氧诱导蛋白，和增加的表达MET后VEGFR2抑制已经与回避治疗抗性相关联。
不幸的是，紫杉醇对VEGF（贝伐单抗）和MET（奥那珠单抗）的抗体阻滞均未显示对先前未曾接受过紫杉醇治疗转移性疾病的mTNBC患者无临床益处。我们的循环生物标记数据表明卡博替尼Cabozantinib可能在mTNBC中具有有效的抗血管作用。为了克服这些局限性，我们的假说生成结果表明：（a）sMET应该作为应答的潜在生物标志物进行进一步研究，（b）抗肿瘤免疫的系统性变化可通过免疫疗法的合理组合加以利用。
我们的研究存在一些局限性，与单臂设计和少数患者有关。临床上，中位PFS中等，主要由无益处的患者的早期PD驱动。未来的研究是有保证的，它们应验证我们的生物标志物数据并表征受益于治疗的患者的肿瘤。详情请扫码咨询：
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