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卡博替尼(XL184)在晚期HCC中的活性

时间:2021-04-26 09:48 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  卡博替尼(XL184)抑制被认为对肝癌进展和对索拉非尼等一线治疗具有抗性的重要靶标,包括VEGFR,MET和AXL。在该RDT中,卡博替尼在索拉非尼预处理的患者和未接受索拉非尼的晚期肝细胞癌(HCC)患者中均显示出临床活动的初步迹象。

卡博替尼

  在HCC患者中,卡博替尼显示RECIST 1.0的第12周ORR为5%,第12周的DCR为66%。在导入阶段,卡博替尼治疗导致78%的HCC患者的目标病灶较基线减少。35%的患者实现了> 50%的AFP降低,进一步支持了卡博替尼在晚期HCC中的活性,因为AFP应答与HCC各个阶段和治疗方式下的肿瘤应答和生存率相关。

  在随机人群中,卡博替尼和安慰剂组之间的中位PFS没有显着差异,尽管趋势倾向于卡博替尼组的PFS改善。在所有接受卡博替尼治疗的人群中,PFS的中位数为5.2个月,在多个亚组中,包括亚洲人与非亚洲人以及索拉非尼预处理组和未接受索拉非尼的人群,结果相似。所有接受卡博替尼治疗的患者的中位OS为11.5个月(95%CI,7.3-15.6个月)。

  该队列中常见的不良事件(例如腹泻,体重减轻,手足综合症)的严重程度主要为轻度至中度,与在其他队列中和索拉非尼在HCC患者中观察到的一致。

  稳态前剂量前血浆卡博替尼的浓度和变异性与其他队列研究和其他卡博替尼研究一致,表明在肝癌患者中卡博替尼血浆PK并未明显改变。在另一项肝功能不全受试者的研究中,轻度和中度肝功能不全受试者血浆卡博替尼AUC0-inf的几何最小二乘均值分别比正常器官功能受损的人群高〜81%和〜63%。

  RDT设计允许在评估临床活动的同时最大程度地减少对安慰剂的暴露,创建无前期随机对照试验,并降低随机人群的异质性,从而在减少患者的情况下提高统计能力。这项研究的目的是确定卡博替尼具有疾病稳定作用的适应症,但是,发现几种肿瘤类型的高肿瘤消退率导致了该研究随机阶段的早期停止。因此,未达到目标患者的应计费用,并且未实现RDT试验设计的全部功能。

  基于这些临床活动的初步迹象,已经开始了一项3期,随机,双盲,对照试验,比较了先前接受索拉非尼治疗的HCC患者中的卡博替尼与安慰剂的比较(CELESTIAL;NCT01908426)。卡博替此患者群体的临床开发也通过在HCC模型的临床前研究证实VEGFRs的在肿瘤进展[重要性,MET,和AXL支持至抗血管生成治疗,包括索拉非尼中的获得性抗性和MET。此外,在晚期RCC患者中,卡博替尼治疗后有效,与依维莫司相比显着改善了PFS,ORR和OS 。

  在RDT研究中,患者接受的卡博替尼起始剂量为每天100 mg,减少剂量用于控制HCC队列中59%的患者的不良事件。在HCC队列中,患者的平均每日平均剂量为〜66 mg / day,首次用药减少的中位时间为39.5天。即使减少剂量,患者仍能控制疾病,如第12周DCR高所表明的那样。这些数据支持每天60 mg的选择作为正在进行的3期试验Celestial的起始剂量。微信扫描下方二维码了解更多:

XL184


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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