卡博替尼（Cabozantinib）是抑制多种酪氨酸激酶（包括RET，MET和VEGFR2）活性的小分子。目前，卡博替尼在临床上可用于治疗难治性甲状腺髓样癌。先前临床试验的数据显示，反复口服（175 mg）后卡博替尼的血浆峰值浓度约为1410 ng / mL（2810 nM）。即使在低得多的剂量（0.64 mg / kg，相当于约40 mg口服）治疗的患者中，反复口服后卡博替尼的平均血浆峰值浓度约为322 ng / mL（643 nM）。根据我们研究的数据，我们发现浓度低于30 nM的卡博替尼抑制了所有已确定的耐克唑替尼的耐药性突变，远低于临床上可达到的水平。在撰写这份手稿期间，Davare等人确定了沃利替尼是一种针对MET，VEGFR-2，RON，KIT和AXL激酶的口服多激酶抑制剂，目前正在临床上进行评估，它是针对ROS1的有效抑制剂，可克服包括G2032R在内的耐药突变。尽管我们确认了福雷替尼也能抑制WT和所有耐克唑替尼突变的ROS1融合蛋白，但我们的结果表明卡博替尼比福雷替尼更有效。此外，先前报道的沃利替尼平均血浆浓度在2个临床试验分别为72 nM的和340纳米。尽管不可能简单比较人体中的血浆浓度和预期疗效，但卡博替尼可能比福替尼更有效。
为了前瞻性地确定影响ALK / ROS1抑制剂克唑替尼和赛立替尼的耐药性突变，我们在转化CD74-ROS1的Ba / F3细胞中进行了细胞药物耐药性筛选，并鉴定了几种耐药性突变，包括G2032R，是赋予克唑替尼耐药性的最明显突变。到目前为止，在克唑替尼治疗的具有ROS1重排的NSCLC耐药患者中，仅在ROS1中发现了G2032R突变。在这项研究中，新发现的L1982F，E1990G，F1994L和L2026M的耐药性突变频率较低，并且对克唑替尼的耐药性较弱。此外，使用结构上不同的ALK / ROS1抑制剂色瑞替尼进行的筛选显示出稍有不同的突变谱。然而，最明显的抗性突变是L1951R和G2032R。除了ENU诱导的加速诱变筛选，我们还进行了饱和诱变筛选并鉴定出不同的独特突变（E2020K和P2021L），但未观察到G2032R突变（数据未显示）。同样，以前的研究使用相同的方法来鉴定EML4-ALK中的克唑替尼耐药性突变，可以识别出独特的突变，但没有概括临床相关的突变。这些结果表明，错配修复缺陷型大肠杆菌菌株中的诱导突变谱可能与哺乳动物细胞中的合理突变略有不同。但是，伊马替尼对携带BCR-ABL融合蛋白的Ba / F3细胞的诱变筛选研究表明，饱和筛选测定法可用于鉴定各种耐药突变，包括具有临床相关性的突变。
从ENU加速诱变筛选中鉴定出的突变可分为三种类型。第一类型包括溶剂前沿突变（例如，L1951R和G2032R），其位于与克唑替尼结合位点相邻的激酶结构域的溶剂前沿区域。保守的甘氨酸在ROS1激酶结构域的2032位氨基酸变为精氨酸或在1951位的亮氨酸氨基酸变为精氨酸，对多种ALK / ROS1激酶抑制剂（例如克唑替尼，赛立替尼和AP26113）具有相当大的抗性。G2032R ROS1突变类似于G1202RALK突变，该突变已在ALK重排的肺癌中被发现，这些肺癌已对克唑替尼，艾乐替尼和ASP3026产生耐药性。这些溶剂前沿的突变可能由于空间位阻而降低了突变体ROS1对克唑替尼的亲和力。
第二种类型包括网守突变L2026M，它等同于在EGFR（T790M），ALK融合蛋白（L1196M）和BCR-ABL（T315I）中观察到的网守突变。第三种类型的特征是螺旋αC（L1982F或V），它是ALK中L1152的同源残基，先前已在克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中鉴定出。为了克服由G2032R ROS1突变引起的对克唑替尼和赛立替尼的耐药性，我们进行了高通量药物筛选，随后筛选出卡博替尼（XL-184）是有效抑制WT CD74-ROS1激酶和那些具有抑制作用的强效ROS1抑制剂。抗性突变包括G2032R。此外，卡博替尼可有效抑制具有G2032R突变CD74-ROS1的耐克唑替尼的患者来源MGH047细胞的生长。
总之，我们的研究清楚地表明，由于获得性突变（例如G2032R）而导致对克唑替尼耐药的癌症患者可能受益于对卡博替尼耐药的更有效的ROS1 TKI突变体形式。值得注意的是，尽管偶尔在耐克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者中观察到溶剂前沿突变，但尚未确定ROS1阳性NSCLC中G2032R突变的频率。由于继发突变（例如关守突变）可能不代表获得性克唑替尼耐药的主要机制，因此需要进一步的研究来阐明耐药的其他机制。这些研究的结果对于在临床实践中选择针对TKI耐药性的最佳治疗策略至关重要。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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