抑制剂卡博替尼XL184是有效的ROS1抑制剂

　　为了确定有效抑制选择性表达WT或耐克唑替尼的突变型CD74-ROS1的Ba / F3细胞生长的ROS1激酶抑制剂，我们使用了一系列临床实践中使用的激酶抑制剂卡博替尼（XL184）和抗癌药进行了基于细胞的高通量筛选或根据目前的临床评估。将表达WT或G2032R突变的CD74-ROS1的IL-3依赖型Ba / F3细胞用SCAD抑制剂库中的282种激酶抑制剂和抗癌药的系列稀释液处理72小时。使用以下标准选择潜在的ROS1激酶抑制剂进行进一步评估：

　　抑制剂浓度≤100nM和≥10倍时，针对WT或G2032R突变的Ba / F3 CD74-ROS1细胞的选择性生长抑制作用（<40％细胞活力）较低的IC50值与Ba / F3亲本细胞的值进行比较。使用该测定法，我们新证明了卡博替尼（XL184），沃利替尼，TAE684，SB218078和CEP701，除了在临床评估或临床评估中的ALK抑制剂外，还是CD74-ROS1 Ba / F3细胞生长的有效抑制剂。

　　此外，在这些抑制剂中，卡博替尼（XL184），沃利替尼和TAE684有效抑制WT和G2032R突变的CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长，以及WT和CD74-ROS1的自磷酸化。值得注意的是，CEP701对CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长表现出中等选择性，而CEP701仅抑制WT CD74-ROS1的自磷酸化，而不抑制G2032R突变的CD74-ROS1的自磷酸化。为了抑制G2032R突变的CD74-ROS1的磷酸化ROS1，与表达CD74-ROS1（WT）的Ba / F3细胞相比，需要更高浓度的TAE684，福雷替尼或卡博替尼。

　　为了检查卡博替尼对带有这些突变的细胞的影响，每个带有各种CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞（既是ENU回收的Ba / F3克隆，也包括转化为Ba / F3细胞的CD74-ROS1突变体）用卡博替尼处理，并检测了ROS1的细胞生长和磷酸化。结果表明卡波替尼在所有耐克唑替尼的突变株中剂量依赖性地抑制了磷酸化ROS1，并抑制了所有具有克唑替尼耐药的CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞的生长。IC50个卡博替所有克里唑替尼抗性突变体的值均小于25nm时，尽管IC50耐克唑替尼的突变体（G2032R和L1951R）Ba / F3细胞的值比携带Ba / F3细胞的野生型CD74-ROS1细胞高约5至10倍。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。