卡博替尼Cabozantinib克服了ROS1融合阳性癌症对克唑替尼的耐药性

　　ROS1重排导致组成型ROS1活化，并具有强大的转化活性。在一项正在进行的1期试验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼在具有ROS1融合蛋白的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显着的初始反应。但是，由于获得性突变（例如ROS1中的G2032R），癌症最终发展出对克唑替尼的耐药性。因此，需要了解ROS1重排NSCLC中的克唑替尼耐药机制，并确定卡博替尼（Cabozantinib）克服该耐药的治疗策略。

　　非小细胞肺癌中的致癌融合蛋白可以被酪氨酸激酶抑制剂（例如克唑替尼）靶向。因此，目前正在开发靶向融合酪氨酸激酶的许多特异性酪氨酸激酶抑制剂。虽然EGFR抑制剂（例如，吉非替尼或埃罗替尼）或ALK抑制剂克里唑替尼在大多数情况下显示显着的疗效，多数患者将发展肿瘤靶向治疗耐药在不到一年治疗。在携带ALK融合蛋白的癌症中，已报道了克唑替尼耐药的几种机制，包括在ALK激酶结构域中获得的继发性突变，ALK融合基因的基因组扩增以及其他激酶的扩增或激活。

　　最近，克唑替尼显示出是ROS1酪氨酸激酶的有效抑制剂，以及两个病例报告已经描述克里唑替尼的活性患者ROS1-rearranged肺癌。尽管克唑替尼在具有ROS1融合的NSCLC患者中表现出活性，但最终出现了耐药性肿瘤。最近，在克唑替尼治疗的耐药性肿瘤中发现了ROS1激酶结构域中的G2032R突变，该突变在治疗前未观察到。该突变位于ROS1激酶结构域的溶剂前沿区域，类似于在耐克唑替尼的ALK重排肺癌中鉴定出的G1202R ALK突变。我们先前曾报道，与所有接受检查的下一代ALK抑制剂相比，ALK G1202R突变赋予了对克唑替尼的高水平耐药性。因此，重要的是要确定可以克服G2032R ROS1突变的新型化合物，这些化合物在这些癌症中赋予克唑替尼耐药性。

　　检查了CD74-ROS1转化的Ba / F3细胞对多种ALK抑制剂的敏感性。通过用Ba / F3细胞进行N-乙基-N-亚硝基脲诱变来筛选CD74-ROS1融合中获得的ROS1抑制剂抗性突变。为了克服耐药性突变，我们使用了在临床实践中使用或目前正在临床试验中使用的小分子抑制剂和抗癌药物进行了高通量药物筛选。在具有G2032R突变的CD74-ROS1的CD74-ROS1突变Ba / F3细胞和对克唑替尼耐药的患者来源的癌细胞（MGH047）中评估了鉴定出的药物的作用。

　　我们在包括G2032R突变在内的ROS1激酶域中鉴定了多个新型克唑替尼耐药突变。作为高通量药物筛选的结果，我们发现cMET / RET / VEGFR抑制剂卡博替尼（XL184）有效抑制CD74-ROS1-WT以及带有Ba / F3和MGH047细胞的抗性突变体的存活。此外，卡波替尼可以通过所有新近鉴定的次级突变克服所有耐药性。我们开发了一个具有ROS1重排的NSCLC中对ROS1抑制剂的获得性耐药性的综合模型，并将卡博替尼确定为克服耐药性的治疗策略。现在卡博替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。