劳拉替尼(Lorlatinib)的脑通透性

　　Lorlatinib（劳拉替尼）是孤儿受体酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）的下一代小分子抑制剂，其激酶结构域与间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有生理相关性，并且正在经历非小细胞肺癌的I / II期临床试验研究。早期目标是测量肺癌患者脑肿瘤病变中该药物的浓度，因为血脑屏障的渗透对于治疗效果很重要。在这里，我们准备11C和18通过正电子发射断层扫描（PET）来确定劳拉替尼的F-同位素，以确定生物分布和全身剂量学评估。采用非传统放射性标记策略可以实现自动化的多步11C标记过程和基于碘鎓内鎓盐的放射性氟化。碳11标记的劳拉替尼是常规制备的，具有良好的放射化学产率，并且在啮齿动物中显示出合理的肿瘤吸收率。在非人类灵长类动物中的PET成像证实这种放射性示踪剂具有很高的脑通透性。

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）是胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶的成员，并且在中枢神经系统中表达。超过一打的ALK融合伙伴在几个癌症类型已经确定，这也最终导致美国食品和药品监督管理局批准作为第一线治疗ALK-阳性肺癌患者。Lorlatinib是孤儿受体酪氨酸激酶c-ros癌基因1的下一代小分子抑制剂（ROS1），其具有与ALK生理相关且还可以抑制ALK的激酶结构域。与第一代批准的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（包括ALK /间质-上皮转化因子/ ROS）相比，这种口服可与ATP竞争的抑制剂已显示出对ROS1驱动的融合癌极好的治疗潜力，并且抑制活性显着提高。抑制剂，克里唑替尼（Xalkori），以及下一代ALK和ALK / ROS1抑制剂，ceritinib和alectinib。大多数ALK抑制剂（和所有已知的TKIs）都受到获得性治疗的耐药性的限制，通常是由改变ALK激酶结构域的突变，其他致癌信号的激活或药物的药代动力学（PK）问题驱动的，并且通常没有针对大脑进行优化渗透力。非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常见转移部位是大脑，上一代ALK抑制剂的疗效有限，可能归因于血脑屏障（BBB）渗透性差或主动转运出大脑通过外排泵。劳拉替尼是专门设计用于解决这种尚未满足的临床需求的，因为这种需求对于健壮的脑部穿透力和抗TKI耐药性ALK突变体具有积极意义，包括对棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4（EML-4）的克唑替尼，伊乐替尼和赛立替尼耐药融合- ALKGly1202Arg突变体。这种药物目前正在进行I / II期临床试验的研究。

　　不幸的是，具有有效的和选择性的药物同位素成像受体酪氨酸激酶及其相关的信号转导途径很少探索肿瘤学和神经影像电子发射断层扫描（PET）。这种努力的不足部分归因于与胞外域的高密度受体和酶靶相比，对胞内靶进行成像的额外挑战，以及在具有高胞内水平的ATP的结合位点进行竞争。制备结构复杂的有效和选择性TKI的同位素异构体所需的挑战性放射化学进一步加剧了这些困难。用于ALK的PET放射性示踪剂可通过指示ALK在周围和中枢神经系统中的参与成功和程度以及用于评估剂量反应和了解PK的占用研究来协助许多针对ALK的疗法的正在进行的临床试验标记药物的性质。和相关化合物，迫切需要开发用于ALK的PET神经显像剂；因此，我们的目标是通过临床肿瘤学评估劳拉替尼的PK值。这种放射性示踪剂将使我们能够进一步了解正常大脑和脑转移瘤中的ALK-药物浓度。在目前的工作中，我们合成碳-11（11C。;β+，吨½= 20.4分钟）和氟-18（18F;β+，吨½= 109.7分钟）劳拉替尼的同位素-标记的，并进行初步的生物分布和使用[11C]劳拉替尼在具有肿瘤的啮齿动物和非人类灵长类动物（NHP）中进行PET成像。

　　合成了临床上有用的ROS1 / ALK抑制剂劳拉替尼的11C-和18F-同位素，从而有可能对ALK-药物浓度和脑转移进行体内定量。为了适应所需的非传统放射性标记策略，通过多步合成和策略性手性分离合成了五个前体分子。碳11和氟18标记的氯雷替尼是通过独特且全自动的2步11C标记策略以及我们基于碘鎓盐的放射性氟化方法制备的，具有良好的RCY和纯度。最初的PET成像研究旨在确认[11C] lorlatinib很容易穿过血脑屏障。微信扫描下方二维码了解更多：