他达拉非/希爱力是否对勃起功能障碍患者有用

　　他达拉非（希爱力）5 mg治疗中添加维生素D是否对勃起功能障碍和维生素D缺乏症患者有用？

　　诸如内皮疾病和荷尔蒙紊乱等多种因素会导致勃起功能障碍（ED）的发展。但是，维生素D缺乏症（VDD）与ED之间的关系尚不清楚。此外，维生素D替代对VDD的ED患者的益处尚不确定。据我们所知，目前尚无文献报道在5型磷酸二酯酶抑制剂中添加维生素D来治疗VDD的ED患者。在这项研究中，我们调查了每日他达拉非治疗中添加维生素D是否对VDD的ED患者有益。

　　在2016年1月至2019年12月之间，对111例ED伴ED的VDD患者进行了回顾性评估。根据接受的治疗将患者分为2组。第1组（n = 58）每天口服5 mg他达拉非治疗，而第2组（n = 53）口服5 mg他达拉非和4,000 IU维生素D3。在研究结束时比较了各组的勃起功能国际总指数15（IIEF-15）分数和维生素D水平。

　　第2组的平均维生素D水平有统计学意义的增加，但第1组没有差异（分别为p 0.05）。两组的中位勃起功能，性高潮功能，性欲，性满意度和总体满意度得分均显着增加（p <0.001）。然而，在研究结束时，第2组的中位勃起功能和性欲得分的增加明显高于第1组（分别为p = 0.01和p <0.001）。

　　我们发现，每日口服他达拉非（希爱力）5 mg治疗中添加维生素D可能会对VDD ED的勃起功能和性欲产生额外的积极影响。

　　用他达拉非（一种PDE5A抑制剂）进行药理学预处理（PC），可增强蛋白激酶G-1（PKG-1）活性，从而导致干细胞存活。PC保护有两个不同的阶段，早期（2小时）和晚期（24小时）。但是，在这些阶段中的保护机制仍然非常未知。培养成年雄性Fischer-344大鼠的间充质干细胞（MSC），并用他达拉非（100μM）预处理一个小时，然后进行2 h缺氧（1％O2），然后再充氧（HR：模拟缺血/再灌注的体外模型）。我们观察到：（i）HR降低他达拉非处理细胞后，乳酸低脱氢酶释放和锥虫蓝染色分别显示出增加的MSC存活率和降低的细胞毒性；（ii）TUNEL阳性以及caspase活性降低；（iii）在PC的早期保护阶段，pAkt / Akt，iNOS，eNOS和pGSK3β/GSK3β升高，并且这种保护似乎是MSC对HR的自发适应性反应，并且独立于他达拉非，而tadalafil却增加了Bcl2 / Bax依赖他达拉非；（iv）在后期，我们观察到STAT3在丝氨酸727上的磷酸化，导致其进入细胞核并与PKG-1的启动子结合三倍（P<0.05）。总之，在早期阶段Bcl2 / Bax的增加和后期STAT3对PKG-1的转录上调是他达拉非对缺血性损伤的干细胞保护的原因。

　　我们研究的主要发现是：（i）含他达拉非的药理学PC通过减少早期和晚期的细胞凋亡/坏死来增加MSC抗HR的存活率；（ii）在早期阶段，增强的Akt和GSK3β磷酸化以及iNOS和eNOS的诱导是MSC对HR的自发适应性反应，但独立于他达拉非治疗；（iii）在他达拉非处理的细胞中观察到Bcl2 / Bax比值增加，这是早期保护的原因。（iv）PKG-I上调并负责后期保护。STAT3在ser727处被磷酸化，导致其进入细胞核并结合到PKG-1的启动子上，从而转录激活PKG-1的表达，从而导致抗HR的后期保护。

　　他达拉非是一种PDE抑制剂，可防止cGMP分解为GMP，并与其GAF结构域结合。PKG-1是cGMP的下游效应激酶，与它的调节域结合，进而激活它，尤其是在心肌中。我们的研究表明，HR增强了PDE5A的活性，但它被他达拉非抑制，因此导致cGMP升高。由于PKG-1是cGMP的效应激酶，因此预期其活性将保持不变。可能的解释可能是在DMSO以及他达拉非处理过的细胞中，在保护的早期阶段PI3K-Akt途径的激活。众所周知，通过该途径，可能发生一氧化氮合酶（NOS）的磷酸化和活化，从而导致一氧化氮（NO）的产生。NO反过来会激活鸟苷酸环化酶（GC），从而增加cGMP的产生，从而导致PKG-1活性增加。因此，在这种情况下，PKG-1的活性可以直接由PDE5A调节，也可以通过NO途径间接调节。

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