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克唑替尼(crizotinib)在获得性耐药患者中的作用

时间:2021-05-06 11:07 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  MET扩增与在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中获得的对第一代表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的耐药性相关;但是,这些患者的治疗策略尚不确定。在这里,我们报告对克唑替尼(crizotinib)治疗的c-MET对EGFR-TKIs有抗性的c-MET扩增患者的临床结局。

克唑替尼

  我们回顾性分析了来自五个地点的晚期NSCLC患者,这些患者被诊断为EGFR突变型NSCLC并接受了EGFR-TKI治疗。疾病进展后,根据荧光原位杂交(FISH)检查,确认这些患者的MET与着丝粒比率(MET:CEN)≥1.8,并且没有T790M突变。我们评估了克唑替尼在获得性MET扩增下克服EGFR激活突变NSCLC中的EGFR-TKI抗性的功效和安全性。

  结果:

  在18名EGFR突变型NSCLC患者中鉴定了获得的MET基因的扩增。14名患者获得对EGFR-TKI的耐药性后接受克唑替尼治疗。在14例患者中,有6例(42.9%)接受了克唑替尼加EGFR-TKI的治疗,而8例(57.1%)接受了克唑替尼的单药治疗。总体客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为50.0%(7/14)和85.7%(12/14)。接受克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI的患者的中位PFS(mPFS)分别为6.0和12.6个月(P = 0.315)。值得注意的是,克唑替尼组的治疗效果比化疗组更显着(24.0个月比12.0个月,P = 0.046)。接受克唑替尼单药治疗的14例患者中的8例和接受克唑替尼加EGFR-TKI的14例患者中的6例的mOS为17.2和24.0个月,分别为(P = 0.862)。在这14例患者中,有1位接受克唑替尼单药治疗(3级恶心)和2位接受克唑替尼加EGFR-TKI(3级肝氨基转移酶水平升高)的患者接受了克唑替尼的减量治疗(每天200 mg两次)以更好地耐受该剂量。

  结论:

  我们观察到对第一代EGFR-TKI产生抗药性后,克唑替尼和先前的EGFR-TKI联合使用产生的疗效的临床证据。这些结果可能会增加对NSCLC治疗更有效的治疗策略的证据。联合治疗并没有增加不良反应的发生率。

  克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗均提供了有希望的结果。该报告具有相对较大的样本量,用于评估克唑替尼对亚洲NSCLC患者进行EGFR-TKI治疗后获得的MET扩增的功效。

  MET扩增是导致获得性对EGFR-TKIs抗性的机制之一。根据以前的报道,转移EGFR突变的NSCLC患者中有5%–20%通过MET扩增获得了对EGFR-TKIs的耐药性。先前的研究报道了EGFR突变型NSCLC患者,并用MET抑制剂治疗后获得了MET扩增。克唑替尼是MET扩增患者的有效MET抑制剂;然而,对克唑替尼治疗的患者对EGFR-TKIs产生抗药性后的结局尚未确定。

  在本研究中,我们报道了外显子21 L858R突变患者中因MET扩增而获得的耐药机制的发生率(88.9%)比表皮生长因子EGFR外显子19缺失(11.1%)高。T790M突变的出现被认为是获得性抗EGFR-TKIs的常见机制。获得性T790M突变的发生率在外显子19缺失的患者和外显子21 L858R突变的患者之间有所不同。詹金斯(Jenkins)等人在AURA(327例患者)和AURA2试验(383例患者)中进行了T790M检测测试,发现外显子19缺失的患者发生T790M突变的风险高于L858R突变的患者(73%vs. 58%; P = 0.0002)。Piotrowska等进行了类似的研究,并报告相应的T790M突变发生率分别为69%(94/137)和30%(41/137)。预计将有更多患者参加的观察试验将证实这一趋势。

  EGFR突变的NSCLC患者通过同时抑制EGFR-TKI和c-Met抑制剂的MET扩增,对EGFR-TKIs产生了耐药性。获得性MET扩增的患者受益于克唑替尼单一疗法和克唑替尼加EGFR-TKI治疗。对联合疗法的耐受性是可以接受的,但需要密切监测。为了确定克唑替尼在获得性耐药患者中的作用,将来需要进行随机试验或设计良好的临床试验。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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