克唑替尼（赛可瑞）在晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出良好的疗效。不幸的是，大多数ALK阳性患者最终在开始克唑替尼治疗后的一年内最终获得了耐药性。然而，除了克唑替尼耐药以外，还不能完全证明其总生存期（OS）的估计。本研究的目的是确定影响生存结果的有利预测因素。
方法：
在该单中心回顾性研究中，分析了2013年1月至2017年12月除克唑替尼耐药之外的136例ALK阳性晚期NSCLC晚期NSCLC患者的数据。根据克唑替尼的颅内或颅外进展将患者分为两组，包括克唑替尼继续进行局部治疗，下一代ALK抑制剂和化学疗法。主要终点是从克唑替尼耐药开始至死亡或最后一次随访的中位OS持续时间。对OS进行了单变量和多变量Cox分析。
结果：
在分析时，136例患者中有60例（41.1％）死亡。转移诊断的中位无进展生存期（PFS）和OS分别为10.4和41.3个月。除克唑替尼治疗之外，还进行了依次治疗：下一代ALK抑制剂（54例），化学疗法（20例）和克唑替尼继续局部治疗（62例）。多变量Cox分析显示，克唑替尼（≥10.4个月）的长PFS，颅内进展和下一代ALK抑制剂与死亡风险降低显着相关。
结论：
克唑替尼（≥10.4个月）的长期PFS，颅内进展以及使用下一代ALK抑制剂可能是晚期ALK阳性NSCLC患者OS的良好预测指标。
我们回顾性研究了克唑替尼耐药的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的不同进展模式和OS预测因子。我们的研究结果表明，脑转移是对克唑替尼耐药后疾病进展的最常见部位，占47％，这与以前的研究结果相似。中枢神经系统（CNS）和低脑脊液（CSF）-to-等离子体克唑替尼的比率可以是用于脑转移的主要原因的不足渗透。Kaneda等也报道了克唑替尼的脑脊液与血浆的比率很低，仅为0.0026。此外，克唑替尼是一种良好的P-糖蛋白底物，由于药物外排膜转运蛋白的作用，限制了它在中枢神经系统中的积累。
在我们的研究中，颅内进展的患者比起颅外进展的患者，从克唑替尼耐药性开始的中位OS更长（中位分别为25.4和13.3个月）。然而，乔等。揭示颅内转移的存在是OS独立的不良预后因素，这与我们的结果不一致。本研究中颅内进展患者长期OS的原因之一是接受克唑替尼持续加局部治疗的研究人群比例（56.2％）。这些患者在出现克唑替尼耐药后，特别是那些接受局部治疗（包括WBRT，SRT或手术切除）的患者，也具有额外的生存时间。另一个合理的解释是，如果疾病对克唑替尼治疗敏感的患者，其药物难以渗透到CNS中-如果可以将足够的药物浓度输入CNS中。因此，经历中枢神经系统孤立进展的患者不应被视为具有对克唑替尼的系统性耐药。以铂为基础的方案在这类患者中并未表现出良好的颅内活动，因此晚期ALK的预后较差颅内转移阳性的患者。因此，中枢神经系统孤立进展患者的管理失败应与其他进展模式的患者区别开来。
另一个重要发现为患有克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者提供了真实的生存分析。在这项研究中，长期使用克唑替尼的PFS（≥10.4个月）与更好的生存结果相关，并且克唑替尼治疗的范围对克唑替尼治疗以外的OS没有影响。此外，在克唑替尼耐药之外使用下一代ALK抑制剂是ALK阳性NSCLC患者OS的良好预测指标。将克唑替尼连续加局部治疗作为标准治疗进行比较，随后有54例患者接受了下一代ALK从克唑替尼耐药开始起，该抑制剂的OS达到27.6个月，而接受化疗的20例患者的生存结果较差，中位OS仅为9.0个月。根据Shaw等人的报道，我们的研究结果进一步表明，下一代ALK抑制剂在耐克唑替尼的患者中具有较高的活性。因此，下一代ALK抑制剂被认为是有利的治疗，因为它们克服克里唑替尼抗性和显著提高存活率为顺序治疗选项的能力。
必须注意本研究的几个局限性。首先，作为一个样本相对较少的单中心回顾性研究，存在偏差的可能性。其次，我们纳入了具有不同进展模式的患者，并对其进行了不同的局部治疗，包括SRT，消融治疗或手术切除，因此，部分偏倚也会影响生存结果。第三，我们既没有进行克唑替尼治疗后的活检后活检，也没有进行进展部位的全面基因组分析，尤其是当进展中的转移性病变发生在大脑中时。根据克唑替尼耐药的具体分子机制，根据重复活检的结果和依序进行的治疗选择，将不被视为个性化治疗。
总之，多因素分析显示，长期使用克唑替尼的PFS（≥10.4个月），克唑替尼的颅内进展以及下一代ALK抑制剂可能是克唑替尼治疗后晚期ALK阳性NSCLC患者OS的良好预测指标。尽管组织活检在疾病进展部位并不总是可行的，但液体活检是检测耐药机制的另一种方法。有必要进行大规模的，前瞻性的，多中心的评估，以根据进展时肿瘤的具体分子特征，确定对克唑替尼耐药以外的ALK阳性NSCLC患者的最佳顺序选择。微信扫描下方二维码了解更多：
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