克唑替尼（crizotinib）对间变性淋巴瘤激酶阳性和c-ros癌基因1阳性非小细胞肺癌非常有效。肾功能不全与克唑替尼治疗有关，但机制尚不清楚。在这里，我们报告一例间变性淋巴瘤激酶阳性的非小细胞肺癌，在克唑替尼给药期间显示出多个囊肿和肾脏功能障碍。我们还提供了表明长期克唑替尼治疗可通过激活肿瘤坏死因子-α/核因子-κB信号通路诱导肾脏纤维化和功能障碍的结果。总之，这项研究显示了克唑替尼的肾脏有害作用，表明在克唑替尼治疗期间需要仔细监测肾功能。
克唑替尼是几种受体酪氨酸激酶，包括间变性淋巴瘤激酶（ALK），肝细胞生长因子受体（HGF受体，原癌基因c-Met的）和c-ROS癌基因1（ROS1）的选择性抑制剂。ALK重排在患有非小细胞肺癌（NSCLC）[大约5％的发现。克唑替尼是针对高效ALK阳性和ROS1阳性非小细胞肺癌的临床应用已经在许多国家批准。美国食品药品监督管理局于2011年批准了克唑替尼用于ALK阳性NSCLC的临床应用，并于2016年批准了ROS1阳性NSCLC的临床应用。然而，在克里唑替尼[临床试验已经报道几种副作用，如胃肠不适，视力障碍和间质性肺病。肾囊肿和肾脏功能障碍也已报道与克里唑替尼[治疗的患者。但是，与克唑替尼治疗相关的肾脏并发症的潜在机制尚不清楚。
在研究中，我们报道了在克唑替尼治疗期间ALK阳性NSCLC伴有多个肾囊肿和肾功能不全的情况，并描述了在实验小鼠模型中长期服用克唑替尼后观察到的功能和病理变化。我们进行了一项体内实验，以评估克唑替尼对肾功能和病理学的长期影响。将小鼠分为对照组和克唑替尼治疗组。克唑替尼治疗组的小鼠接受了克唑替尼的长期给药。为了评估肾脏的形态变化，我们在克唑替尼治疗前后对肾脏进行了微CT。经过micro-CT扫描后，一只小鼠显示出先前存在的囊性病变，在克唑替尼给药期间肿大。通过对比计算机断层摄影术评估的囊肿体积从治疗前的0.51 cm3增加到治疗后的0.72 cm3。囊肿的高碘酸-席夫氏染色显示空囊肿，肾实质实质结构受压。除该小鼠外，克唑替尼治疗之前或之后，其他任何小鼠均未在肾脏中显示出囊性形成。
克唑替尼治疗期间肾脏的纤维化和受损的功能障碍可以通过阻断肾脏中HGF / c-Met途径的保护性和抗纤维化活性来解释。已知HGF / c-Met信号通路可促进：（1）通过截获Smad2 / 3信号转导来抑制肾间质成纤维细胞；（2）减少TGFβ1介导的增殖；（3）成纤维细胞的分化和分泌活性；和（4）足细胞损伤和蛋白尿的改善。在这里，我们发现与未治疗的小鼠相比，用克唑替尼治疗的小鼠的Smad2 / 3磷酸化没有变化。此外，克唑替尼给药后肾脏中的Akt磷酸化可能通过抑制成肌纤维细胞的凋亡而促进纤维化。然而，我们发现，在克唑替尼治疗的小鼠中，p-IκB/t-IκB比值的升高与c-Met磷酸化水平的降低以及TNFα和IL-6水平的升高相关，证明了NF-κB途径的激活增加与对照组相比。
TNF家族的细胞因子能够激活NF-κB信号传导途径和NF-κB的活化可诱导在TGFβ无关的方式[胶原表达和引起组织纤维化。的NF-κB途径也可引起通过促进上皮细胞的分化成纤维细胞[组织纤维化。轴已报道的HGF / c-Met的减少NF-κB。因此，可以想象的是，克唑替尼对c-Met的抑制通过触发NF-κB途径的激活而引起肾损伤和随后的纤维化。然而，在未来的研究中也应评估其他TGFβ/ Smad依赖性途径在与克唑替尼相关的肾纤维化中的潜在作用。现在克唑替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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