目的：阐明劳拉替尼在大脑中的分布，阐明劳拉替尼穿透血脑屏障（BBB）的分子机制。
方法：进行细胞学实验，研究劳拉替尼对不同细胞（内皮细胞HUVEC，HMEC-1和HCMEC/D3）的生长抑制作用，并研究劳拉替尼对SH-SY5Y缺氧/复氧损伤后神经元细胞的保护作用。
此外，对大鼠脑组织进行测序，并在其中差异表达基因（分泌的磷蛋白1（SPP1），血管内皮生长因子（VEGF），转化生长因子β（TGF-β），克劳丁，ZO-1和P-gp）实时荧光定量PCR（Real-TimePCR）验证了几个不同的药物治疗组。罗拉替尼的大脑分布是通过基于生理的药代动力学（PBPK）预测的。
结果：劳拉替尼和克唑替尼均具有抑制内皮细胞的作用，但劳拉替尼比克唑替尼更有效地抑制了HCMEC/D3的生长。在SH-SY5Y缺氧模型中，与crizotinib相比，lorlatinib对缺氧和复氧引起的神经细胞损伤具有更大的保护作用。
劳拉替尼给药后，脑组织中SPP1，VEGF，TGF-β和Claudin的表达显着下调，早期生长转录因子1（Egr-1）的表达水平显着增加。PBPK模型成功地描述了小鼠模型中血液和脑组织中的lorlatinib浓度，并且脑组织分配系数为0.7。
结论：劳拉替尼可增加血脑屏障的通透性，因此我们认为其潜在的工作机制与下调SPP1，抑制VEGF，TGF-β和Claudin的表达有关，从而减少了BBB细胞之间紧密连接的数量。劳拉替尼lorlatinib对受损的神经细胞起保护作用，并且不会改变脑组织中P-gp的表达量，这可能对它在整个BBB中有效且耐药率低的作用很重要。详情请扫码咨询：
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