劳拉替尼Lorlatinib可以下调内皮细胞中SPP1的表达

　　在某些患者中，肺癌的脑转移与肺癌细胞的侵袭性和异常可渗透的血脑屏障有关。crizotinib和lorlatinib都是针对癌症驱动基因ALK的药物。18Lorlatinib是第三代ALK抑制剂，在先前的研究中已显示出对BM的显着疗效。结构良好的和功能性的血-脑屏障可有效阻断脑转移，以及蛋白质保存引起的侵入的肿瘤细胞会导致脑转移结构组织的完整性的下调。劳拉替尼对肺癌脑转移的抑制作用可能是由于其对血脑屏障的保护作用，也可能是由于药物通过血脑屏障进入脑组织而抑制了癌细胞的转移和增殖。　　

　　据推测，劳拉替尼除了对癌细胞起作用外，还对血脑屏障结构有影响。在这项研究中，劳拉替尼的使用导致大鼠脑组织中EB含量的增加，而克唑替尼没有显示出这种作用。结果与临床表现相符，表明与克唑替尼相比，劳拉替尼可以使血脑屏障更通透。由于血脑屏障的结构特征，为了阐明劳拉替尼在增加BBB通透性中的作用，我们观察了劳拉替尼分别对内皮细胞HUVEC，HMEC-1，HCMEC/D3的作用。　　

　　研究了劳拉替尼对SH-SY5Y缺氧/复氧损伤后神经细胞的保护作用。发现劳拉替尼对BBB细胞和神经细胞有作用。为了进一步阐明lorlatinib增加BBB通透性的分子机制，我们收集了大脑组织进行基因测序和实时PCR检测。结果表明，SPP1，VEGF，TGF-β和Claudin基因被下调，并且与异常的BBB通透性密切相关。结合网络药理学，对以上实验结果进行了分析，证实了劳拉替尼可以下调内皮细胞中SPP1的表达。　　

　　在此基础上，我们得出结论，VEGF，TGF-β和Claudin可能被进一步抑制，紧密连接功能障碍是关键因素，使药物可渗透到整个BBB中。我们收集了大脑组织进行基因测序和实时PCR检测。结果表明，SPP1，VEGF，TGF-β和Claudin基因被下调，并且与异常的BBB通透性密切相关。结合网络药理学，对以上实验结果进行了分析，证实了劳拉替尼可以下调内皮细胞中SPP1的表达。在此基础上，我们得出结论，VEGF，TGF-β和Claudin可能被进一步抑制，紧密连接功能障碍是关键因素，使药物可渗透到整个BBB中。我们收集了大脑组织进行基因测序和实时PCR检测。　　

　　结果表明，SPP1，VEGF，TGF-β和Claudin基因被下调，并且与异常的BBB通透性密切相关。结合网络药理学，对以上实验结果进行了分析，证实了劳拉替尼可以下调内皮细胞中SPP1的表达。在此基础上，我们得出结论，VEGF，TGF-β和Claudin可能被进一步抑制，紧密连接功能障碍是关键因素，使药物可渗透到整个BBB中。分析以上实验结果，以证实劳拉替尼可下调内皮细胞中SPP1的表达。　　

　　在此基础上，我们得出结论，VEGF，TGF-β和Claudin可能被进一步抑制，紧密连接功能障碍是关键因素，使药物可渗透到整个BBB中。分析以上实验结果，以证实劳拉替尼可下调内皮细胞中SPP1的表达。在此基础上，我们得出结论，VEGF，TGF-β和Claudin可能被进一步抑制，紧密连接功能障碍是关键因素，使药物可渗透到整个BBB中。　　

　　在血脑屏障上有药物外排转运蛋白，例如P-gp，并且P-gp对克唑替尼的外排已经通过实验验证。克里唑替尼给药后的P-gp的上调是克里唑替尼抗性的成熟的机制。在这项研究中，lorlatinib不会导致P-gp表达大鼠脑组织，这表明lorlatinib不从大脑通过P-gp的分离，并且不会失去的机会，以脑组织中抑制癌细胞生长中，以增加由于药物外排。尽管与对照组相比，克唑替尼给药后P-gp表达略有增加，但未发现统计学上的显着差异。　　

　　SPP1基因表达的骨桥蛋白（OPN）是一种神经保护性糖蛋白，在维持BBB结构和恢复受损BBB中起着重要作用。在这项研究中，lorlatinib引起的大鼠脑组织中SPP1基因的显著下调，以及实时PCR也显示在大鼠脑组织中OPN含量降低。lorlatinib给药引起的SPP1表达下调可能是在设计具有改善的BBB通透性的药物时要考虑的重要发现。　　

　　根据这项研究的实验结果，结合网络药理学，我们绘制了劳拉替尼促进大鼠血脑屏障通透性的以下机制。劳拉替尼抑制BBB细胞中SPP1基因的表达，从而导致VEGF和TGF-β的下调并促进Egr-1的表达。这最终导致BBB内皮细胞之间紧密连接的破坏，导致BBB的通透性增加。由于上述作用，劳拉替尼随后通过BBB进入大脑组织，以抑制肿瘤生长并清除大脑中的癌细胞。　　

　　血脑屏障可以限制异物进入中枢神经系统，这使许多治疗药物难以穿透血脑屏障并产生对大脑的治疗作用。总之，这项研究提供了第一个证据，表明劳拉替尼抑制SPP1基因的表达在劳拉替尼穿过血脑屏障的潜在机制中起着至关重要的作用。阐明劳拉替尼促进渗透的转运机制将为药物设计提供新思路；改善它们的中央转运并帮助减少大脑中耐药性的发生可能会导致更有效的治疗方法。详情请扫码咨询：