劳拉替尼在靶向中枢神经系统转移方面显示出对获得性ALK突变和高脑通透性的有效活性。根据I/II期试验数据，劳拉替尼可能代表ALK-TKI耐药突变型NSCLC以及ALK-TKI治疗后进行性CNS转移的有效治疗策略。目前正在进行33项III期临床试验（NCT03052608），该试验比较了lorlatinib和crizotinib作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗的疗效。与艾乐替尼和塞立替尼一样，劳拉替尼在治疗ALK阳性NSCLC方面显示出比克唑替尼优越的疗效。如果是这样，那么问题是应该使用哪种ALK抑制剂一线治疗ALK阳性NSCLC：劳拉替尼，艾乐替尼或塞立替尼。
最近，第三代EGFR-TKI奥西替尼在治疗EGFR突变型NSCLC中显示出优于标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼）的疗效。2018年4月，FDA批准奥西替尼作为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。像osimertinib一样，lorlatinib可能成为ALK阳性NSCLC的护理标准一线治疗。那么，我们可以说劳拉替尼是延长PFS和OS的一线治疗的最佳选择吗？
在这一点上，使用劳拉替尼的最佳治疗策略仍不清楚。如果劳拉替尼的一线使用尚不了解其对PFS的影响，那么如果劳拉替尼的耐药性是由含L1198F的双重突变介导的，从而导致对克拉唑替尼的敏感性，则可随后进行克唑替尼治疗。
尽管在劳拉替尼治疗后alectinib或ceritinib治疗的意义尚不清楚，但临床前研究表明，ceritinib和alectinib也对劳拉替尼lorlatinib耐药突变具有耐药性。考虑到大多数ALK使用劳拉替尼可以克服艾来替尼和塞来替尼的继发性突变，与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，依拉替尼或塞来替尼后序贯治疗洛来替尼可能会延长PFS和OS。
III期CROWN研究（NCT03052608）的结果以及劳拉替尼先后使用艾来替尼或塞立替尼的顺序研究的回顾性研究可能证明该策略的价值。Brigatinib也加入了这种复杂的序贯疗法，在ALK重排患者中导致OS的中位值为5年，这在晚期NSCLC的治疗中具有里程碑意义。
最近对alectinib进行的荟萃分析表明，未使用ALK抑制剂的患者比经crizotinib治疗的患者的ORR更高（87％；95％CI81％–92％比52％；95％CI46％–58％）。此外，最近的III期ALUR研究（NCT02604342；在克唑替尼治疗的患者中使用艾乐替尼vs化疗）报告说，使用艾乐替尼的中位PFS分别为9.6个月（95％CI6.9-12.2）和1.4个月（95％CI1.3-1.6）和化疗。
在J-ALEX试验中，未经alek抑制剂作为第二线治疗的ALK初治患者的中位PFS为20.3个月（95％CI20.3–不可估计），而接受克唑替尼治疗的患者的中位PFS为8.2个月（95％CI6.4–15.7）。因此，当在克唑替尼后给药时，艾乐替尼的疗效似乎下降。
相反，在同一项研究中，alectinib在化疗前和未接受化疗的患者中显示出大致相同的疗效。日本的AF-001JP试验还证明了alectinib在未接受化疗的ALK抑制剂初治患者中的显着疗效，ORR为93.5％（95％CI82-99），中位PFS在随访3年后仍未达到-向上。两者合计，化疗后alectinib可能延长PFS和OS为比第一线使用alectinib的更大的程度。这些与艾乐替尼相关的发现也可能适用于劳拉替尼，从而突出了在将来的研究中研究劳拉替尼的治疗顺序的重要性。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）提出了一种治疗NSCLC的新方法。目前，正在进行一些使用ALK-TKI的ICI的临床试验。在最近的一项针对nivolumab联合克唑替尼用于NSCLC一线治疗的I/II期研究中（CheckMate370），并未达到安全性和耐受性的主要终点。因此，需要其他正在进行的临床研究的结果来评估ALK抑制剂与ICI的联合使用。
另一种可能的治疗策略是将ALK抑制剂与其他绕过诸如EGFR，MET或KIT的信号传导途径的抑制剂结合使用，这代表了ALK的非主要耐药机制。在20例对劳拉替尼耐药的活组织检查中，有12例（60％）未显示ALK突变，可能具有ALK应答机制。
最近，特定的ALK融合变异体被证明与临床结果有关。特别是56个EML4-ALK变体3与ALK抗性突变，特别是G1202R的发生显着相关。有趣的是，对接受劳拉替尼lorlatinib的29位患者进行的一项探索性分析表明，携带变异3的患者的中位PFS明显高于携带变异1的患者（11.0vs3.3个月；P=0.011）。因此，这种特定的ALK融合变体可以代表潜在的生物标志物对lorlatinib的反应。详情请扫码咨询：
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