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他达拉非Ttadalafil可改变mdx小鼠心脏中的β1-肾上腺素能反应

时间:2021-03-29 11:31 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  雄性mdx小鼠在4周龄时开始他达拉非(tadalafil)治疗(0.1mg*mL-1补充饮用水)。在治疗的8个月中未观察到不良反应后,我们研究了他达拉非(tadalafil)保护mdx心脏免受β1-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺攻击的能力,该作用在缺乏肌营养不良蛋白的情况下会加剧心脏功能障碍。  

他达拉非,Ttadalafil

  这个实验中,尽管基线时射血分数或分数缩短不存在差异,他达拉非(tadalafil)明显降低了多巴酚丁胺输注引起的射血分数和分数缩短的升高。有趣的是,多巴酚丁胺攻击增加了他达拉非(tadalafil)的靶蛋白PDE5,这在未经刺激的mdx心脏中无法通过免疫印迹检测到。  

  尽管对照和他达拉非(tadalafil)治疗之间的PDE5蛋白水平没有显着差异,仅在不存在他达拉非(tadalafil)的情况下,通过多巴酚丁胺给药可提高Pde5基因的表达。这表明可能存在大量转录后抑制的Pde5对急性应激有反应。  

  尽管PKG1α(由于PDE5抑制而导致cGMP升高的主要细胞内效应激酶)的含量没有变化,但我们观察到PKG目标GSK1β的磷酸化水平显着增加,而ERK1/2(心脏病理介质)的磷酸化水平下降,在他达拉非(tadalafil)治疗的心脏中。多巴酚丁胺引起的SERCA2损失在对照组中发生,但在他达拉非(tadalafil)治疗的动物中未发生,随着分数缩短的变化而变化与SERCA2含量成反比。  

  这表明SERCA2的保存可能在他达拉非(tadalafil)治疗引起的多巴酚丁胺诱导的肌力降低中起作用。在没有多巴酚丁胺的情况下,未处理和他达拉非(tadalafil)治疗的心脏之间未发现测量蛋白质的含量变化。  

  因为肌钙蛋白,PKG1α的另一个直接目标激酶的活性,还会修改收缩力,我们评估磷酸化的cTnI水平作为一种保护机制。实际上,多巴酚丁胺输注可降低未经治疗的心脏中的磷酸化cTnI水平。  

  然而,这是由于cTnI的丢失,而不是磷酸化的变化所致。无论SERCA2和肌钙蛋白是被称为钙蛋白酶,细胞内的蛋白酶目标,因此,我们寻找的其他已知的蛋白酶目标损失。在多巴酚丁胺应激的对照中,与肌节相关的蛋白phosphorlamban和肌动蛋白均被降解;因此,他达拉非(tadalafil)保存收缩性相关蛋白的原因可能是蛋白酶表达和激活的调节。  

  因此,我们发现了μ-钙蛋白酶(也称为钙蛋白酶1)的存在,该蛋白酶主要靶向与肌小节相关的蛋白质,在多巴酚丁胺应激下会升高,尽管在他达拉非(tadalafil)治疗的心脏中其含量明显降低。这些数据提供了一个模型,其中营养不良性心脏中的短暂心脏应激(例如由肾上腺素刺激引起的应激)增加了PDE5含量和表达,从而降低了cGMP含量,并最终由于肌节蛋白的蛋白水解作用而导致了心脏功能障碍。他达拉非(tadalafil)保护作用的基础可能涉及防止瞬态应激源(如肾上腺素能反应)造成的损害。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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