卡博替尼(Cabometyx)显着延迟乳头状RCC的进展

　　在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会上发表的SWOG 1500的2期研究结果表明，卡博替尼（Cabometyx）与舒尼替尼（Sutent）相比可改善转移性乳头状肾癌（pRCC）患者的无进展生存期（PFS）。

　　卡博替尼的PFS中位数为9.0个月，舒尼替尼的PFS中位数为5.6个月，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了40％。

　　与舒尼替尼相比，该药物在该人群中的应答率也显着提高，分别为23％和4.0％（P= .010）。仅在接受卡博替尼治疗的患者中观察到完全缓解。此外，尽管舒尼替尼也与克唑替尼（Xalkori）和萨沃利替尼（AZD6094）进行了比较，但在无效性分析中过早终止了该研究的研究范围，因为相对于舒尼替尼，这两种药物均未显示出对PFS有益处。

　　“尽管在亚型分类中观察到不一致，但卡博替尼在各治疗组中的作用均相同”，作者Sumanta K. Pal，医学博士，FASCO，他也是医学肿瘤学家和医学肿瘤学和治疗学学系的助理临床教授希望之城在口头介绍数据时说。“考虑到这一点，卡博替尼应被视为转移性乳头状RCC患者全身治疗的新参考标准。”

　　乳头状RCC是一种罕见的恶性肿瘤，占所有RCC病例的15％。靶向VEGF的疗法（例如舒尼替尼）以前已成为这些患者的标准治疗方法。但是，Pal指出，这些选择的功效估计会有所不同。这些疗法在回顾性和前瞻性系列中的缓解率从0％到24％，PFS从1.6个月到8.0个月不等。

　　“迄今为止，尚无专门针对乳头状RCC [患者]的随机数据，显示一种全身治疗优于另一种全身治疗的优势，” Pal指出。

　　多项研究表明，MET原癌基因可能是乳头状RCC的潜在驱动因素。尽管与II型疾病相比，I型疾病更为常见，但MET突变和拷贝数改变在两种亚型中均占一定比例。在SWOG 1500试验中，研究者试图确定相对于舒尼替尼，转移性乳头状RCC患者相对于舒尼替尼，不同的MET抑制剂能否改善临床疗效。

　　值得注意的是，SWOG 1500（NCT02761057）是第一个专门招募转移性乳头状RCC并完全预后的患者的随机试验。为了符合入组条件，患者必须在组织学上确诊为乳头状RCC和可测量的疾病。如果患者先前未接受舒尼替尼治疗，则如果他们之前接受过0到1疗程，则被允许纳入研究。此外，患者必须具有从0到1的Zubrod表现状态。

　　将患者按1：1：1：1的比例随机分配至舒尼替尼，卡博替尼，克唑替尼或萨沃利替尼组。参加者根据疾病亚型（根据本地评估，I型与II型，未另行指定[NOS]）和既往治疗方法的数量（0与1）进行分层。该研究的主要终点是PFS，而关键的次要终点包括总生存期（OS），缓解率，不良反应（AEs）。MET突变状态和MET表达的探索性评估正在进行中。

　　帕尔指出，总体研究设计的核心内容是采用协调一致的中央病理学检查。局部检查的组织图像由3位中央病理学家进行了二次检查，分为I型pRCC，II型pRCC或pRCC NOS。标本中的混合特征被认为是pRCC NOS，标本类型上的任何分歧均按多数意见分类。Pal解释说，如果没有达成一致，则将对标本进行重新审查或归类为pRCC NOS。

　　值得注意的是，研究设计允许减少所用每种药物的剂量。在该试验中，口服舒尼替尼以常规的4周，2周的时间表给药，日剂量为50 mg，剂量可减少至37.5 mg和25 mg。口服卡博替尼的每日剂量为60 mg，可减少至40 mg和20 mg。此外，口服克唑替尼的口服剂量为每日两次250毫克，可减至每日两次200毫克和每日一次250毫克。最后，口服savolitinib以600 mg的每日剂量给药，剂量可减至400 mg和200 mg。

　　研究人员的主要假设是舒尼替尼的PFS约为6个月，而比较组的PFS为10.5个月。作为随机2期研究的标准，研究人员研究了a的a值为0.1，ab值为85％。考虑到这些考虑因素，每个研究组将需要41名患者，总共164名患者。在占10％的不合格患者的情况下，研究人员认为他们需要每个研究组再增加4名患者，总共180名患者。

　　此外，在每个实验组中报告了15个PFS事件并且在sunitinib组中发生了20个PFS事件之后，进行了预先指定的无效性分析。如果MET抑制剂的PFS HR大于舒尼替尼，则建议手臂闭合。

　　从2016年4月到2019年12月，在美国和加拿大的65个癌症中心，共有152名患者参加了SWOG 1500试验。无效性分析的结果是，savolitinib和crizotinib的治疗方案已于2018年12月关闭。

　　患者的中位年龄为66岁（范围为29-89），大多数为男性（75％）和白人（77％）。很少有患者接受过先前的全身治疗（7％），而且正如研究人员所预期的那样，少数患者的I型组织学检查范围在整个研究组中为17％至20％。此外，根据国际转移RCC数据库联盟风险组标准，大多数患者具有中等风险（61％）。此外，有61％的患者的状态为0，而39％的患者的状态为1。在15％至24％的患者中观察到混合的组织学，先前进行过肾切除术的患者超过70％。很少有患者发生中枢神经系统转移（少于1％）。

　　还提出了基于病理亚型的不一致性的初步评估。帕尔说，通过局部评估将13例患者归为I型疾病，在中央评估中发现他们患有2型疾病。相比之下，根据局部评估，有3名II型疾病患者被中央评估为I型。

　　帕尔说：“最终，这些似乎与我们研究的关键发现没有关键关系。”“不管进行中央和局部评估，I型和II型疾病患者似乎都能受益于卡博替尼。”

　　帕尔说，研究部门将继续遵循OS，但是在初步评估中，检查的部门之间没有发现显着差异。然而，值得注意的是，相对于舒尼替尼组，卡博替尼组的OS有轻微改善的趋势，分别为20.0个月和16.4个月。

　　舒尼替尼组68％的患者，卡博替尼组74％的患者，克唑替尼组37％的患者和萨伏利替尼组39％的患者报告了3/4级AEs。帕尔指出，在SWOG 1500中使用这种药剂观察到的毒性与在较大研究中报道的相似。此外，舒尼替尼（24％）是由AE与研究药物相关的治疗中止率最高的，其次是卡博替尼（23％），克唑替尼（16％）和萨瓦利替尼（10％）。在最后一次随访时，仍有16名患者接受了方案治疗。

　　舒尼替尼，卡博替尼，克唑替尼和萨沃利替尼的3/4级实验室毒性分别发生在68％，74％，37％和39％的患者中。Pal总结说，在血栓栓塞事件继发的卡博替尼组中观察到一种5级效应。微信扫描下方二维码了解更多：