卡博替尼Cabometyx在肝细胞癌中的作用详解

　　卡博替尼（Cabometyx）是一种口服生物利用的酪氨酸激酶抑制剂，包括MET，AXL和VEGF受体，已在肝细胞癌（HCC）患者中进行了评估，作为9个肿瘤类型队列的2期随机停药试验的一部分。受体酪氨酸激酶MET及其配体肝细胞生长因子在肿瘤病理生物学的各个方面都发挥着重要作用，包括肿瘤生长，存活，新血管生成，侵袭和扩散。MET途径激活和失调已经牵涉多种癌症，包括肝细胞癌（HCC），并在血管生成治疗[阻力可以发挥作用。同样，在肝癌中也有受体酪氨酸激酶AXL表达增加的报道，并且可能促进侵袭行为。在其他情况下，AXL信号转导与对VEGF受体（VEGFR）抑制剂的抗性有关。VEGFR及其配体是肿瘤新血管生成和淋巴管生成的主要介质。组织和血清中高水平的VEGF预测HCC的无病生存期和总生存期（OS）较差。

　　目前，唯一批准的用于HCC的全身疗法是索拉非尼，索拉非尼是VEGFR，RAF和其他蛋白激酶的抑制剂，可为无法切除的疾病患者提供适度的生存获益。其他的分子靶向药物（包括几种抗血管生成药物）在3期临床试验中均无法延长生存期，因为与索拉非尼（舒尼替尼，布瑞瓦尼，利尼法尼单抗，厄洛替尼加索拉非尼）相比，一线治疗或索拉非尼失败后的二线治疗（布里维尼布，依维莫司， 雷莫芦单抗）。剂目前在3期试验包括乐伐替尼和纳武单抗作为一线治疗和鲁索利替尼和瑞戈菲尼作为二线治疗。最近，在这种情况下，瑞格非尼与安慰剂相比显示出生存获益，中位OS为10.6比7.8个月。在一项1/2期试验中，免疫检查点抑制剂纳武单抗的疾病控制率为67％，其中包括两个完全缓解（5％）和6个月的总生存率为72％。

　　口服生物利用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼（XL184）靶向多种受体酪氨酸激酶，包括VEGFRs，MET，AXL，RET，KIT和FLT3。在异种移植模型中，卡博替尼治疗可抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，并导致肿瘤消退。此外，卡博替尼治疗可在小鼠异种移植模型中抑制HCC肿瘤生长和转移，并在MET驱动的HCC转基因小鼠模型中延长生存期（D. Yang，JM Bishop，个人通讯，2010年8月）。

　　在一项1期试验中，卡博替尼治疗导致多种癌症类型的肿瘤消退。符合条件的患者均患有Child-Pugh A肝功能，且在接受研究前≥4周完成了既往系统性抗癌方案且≤1。卡博替尼的起始剂量为每天100 mg。经过最初的12周卡博替尼治疗期后，根据《 1.0版实体肿瘤反应评估标准》（RECIST）将病情稳定（SD）的患者随机分配至卡博替尼或安慰剂。导入阶段的主要终点是第12周的客观缓解率（ORR），随机阶段的主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　在入组的41例HCC患者中，第12周的ORR为5％，其中2例患者确认了部分缓解（PR）。第12周的疾病控制率（PR或SD）为66％（亚洲亚组：73％）。在基线后≥1的患者中，有78％的肿瘤消退，与先前的索拉非尼治疗无明显关系。26名（35％）基线AFP升高且基线测量值≥1的患者中，有9名（35％）患者发生甲胎蛋白（AFP）反应（比基线降低50％以上）。

　　在第12周时将22例SD患者随机分组。卡博替尼组随机分组后中位PFS为2.5个月，安慰剂组为1.4个月，尽管差异无统计学意义。所有患者从第1天起的中位PFS和总生存期分别为5.2和11.5个月。最常见的3/4级不良事件，无论归因如何，分别为腹泻（20％），手足综合征（15％）和血小板减少症（15％）。59％的患者减少了剂量。卡博替尼在HCC患者中具有临床活性，包括客观的肿瘤反应，疾病稳定和AFP降低。不良事件通过减少剂量来控制。现在卡博替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。