曲美替尼(Mekinist)如何抑制肿瘤

　　靶向疗法引起看似矛盾和对肿瘤免疫力的了解不足。在这里，我们表明，MEK抑制剂曲美替尼（Mekinist）消除了人或小鼠骨髓祖细胞中单核细胞源性抑制细胞（mMDSC）的细胞因子驱动的扩增。MEK抑制还减少了肿瘤细胞产生的mMDSC趋化因子骨桥蛋白。这些影响加在一起减少了mMDSC在荷瘤宿主中的积累，限制了K-Ras驱动的乳腺肿瘤的生长，尽管曲美替尼在很大程度上不能直接抑制肿瘤细胞的增殖。因此，曲美替尼通过需要CD8 + T细胞的机制阻止了体内肿瘤的进展，考虑到该药物报道的抑制效应淋巴细胞的能力，这是矛盾的。确认我们的观察，肿瘤来源的mMDSC的过继转移逆转了曲美替尼控制肿瘤生长的能力。

　　总体而言，我们的工作表明曲美替尼对免疫细胞的作用如何部分解释其有效性，而不同于其对肿瘤细胞本身的活性。更广泛地讲，通过提供对MEK抑制剂可能如何作用于肿瘤的更敏锐的见解，我们的发现扩大了其潜在用途，通常可阻断在癌症中广泛发生的单核MDSC扩展，从而驱动其生长和发展。

　　在这里，我们显示曲美替尼通过直接损害从骨髓前体的分化以及通过减少肿瘤分泌的趋化分子而间接废除了MDSCs进入肿瘤的动员，从而控制恶性进展。最终，减少了肿瘤中的免疫抑制作用，这解释了为什么曲美替尼的治疗效果取决于抗肿瘤T细胞的活性。

　　我们的数据为曲美替尼抗肿瘤适应性免疫的体外和体内作用之间的明显矛盾提供了机械学见解。因此，我们和其他人以前曾表明，曲美替尼对增殖和效应子功能在两个幼稚和记忆T细胞的直接抑制作用在体外。相反，最近的报道表明曲美替尼不限制过继性T细胞疗法的有效性或用针对PD-1，PD-L1和CTLA-4的抗体对检查点进行阻断（在其他鼠标模型中）。

　　我们之前曾证明，通过外源或可能对免疫疗法应答而上调的常见γ链细胞因子能够挽救曲美替尼的免疫抑制活性，这可以解释其中的一些差异。我们当前的工作提供了关于曲美替尼如何影响荷瘤宿主中多种细胞类型的更全面的描述。我们证明了曲美替尼减少了在我们的KRas驱动的肿瘤模型中主要免疫抑制细胞区室的积累；即MDSC。

　　这发生在两个层面：一方面，炎症诱导的MDSC扩展明显取决于人和小鼠骨髓前体中的MAPK途径，该途径已被MEK抑制所废除。另一方面，曲美替尼减少了肿瘤来源的骨桥蛋白的分泌，这与M-MDSCs的减少有关。此外，我们的研究首次确定了骨桥蛋白在生理相关浓度下对MDSC的化学吸引活性。这些因素共同作用，除了拯救内源性细胞因子的活性外，补偿曲美替尼对T细胞的直接抑制作用。这最终导致CD8 T细胞而不是NK细胞，这对于曲美替尼的全部功效而言是矛盾的。

　　我们的结果还突出了肿瘤对曲美替尼的微环境和全身反应的重要性。我们观察到，LLC细胞在体外对曲美替尼比KRas突变的Brpkp110肿瘤细胞更敏感。但是，体内曲美替尼对LLC的抵抗并不比Brpkp110肿瘤有效。因此，曲美替尼的有效性可能取决于至少一些肿瘤对免疫抑制性MDSCs的扩展和募集的依赖，而不是曲美替尼对癌细胞的直接细胞毒性或细胞抑制作用。微信扫描下方二维码了解更多：